Studie s pembrolizumabem v kombinaci s duální anti-HER2 blokádou s trastuzumabem a pertuzumabem u pacientek s časným karcinomem prsu s molekulárním vnitřním podtypem obohaceným o HER2 (Keyriched-1) (Keyriched-1)

Kritéria pro zařazení:

• Účastnice, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s nově histologicky lokálně potvrzenou diagnózou HER2neu 2+ nebo 3+ karcinomu prsu.
• Dříve neléčený, nemetastatický (M0) HER2-obohacený karcinom prsu definovaný jako následující kombinovaný primární nádor (T) a staging regionálních lymfatických uzlin (N) podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) pro kritéria stagingu karcinomu prsu verze 7 jako hodnoceno zkoušejícím na základě radiologického a/nebo klinického hodnocení:

T1c, NO-N2; T2, NO-N2; T3, N0-N2

• Mohou být zahrnuti pacienti s HER2 obohaceným, estrogenem a/nebo progesteronovým receptorem pozitivním nebo negativním karcinomem prsu definovaným směrnicemi Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) / College of American Pathologists (CAP).
• Dostupnost zobrazení nádoru provedeného do tří měsíců před zahájením fáze screeningu: ultrazvuk prsu a počítačová tomografie (CT), rentgen hrudníku/břicha nebo hrudníku/ultrazvuk jater, kostní sken, mamografie nebo magnetická rezonance prsu (MRI) (podle místní standard).
• Schopnost poskytnout do centrální laboratoře archivovaný vzorek nádorové tkáně nebo alespoň dvě nově získaná samostatná jádra nádoru z primárního nádoru nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena při screeningu. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou preferovány před archivovanou tkání.

Poznámka: Pokud předkládáte neobarvená řezaná sklíčka, nově řezaná sklíčka by měla být odeslána do testovací laboratoře do 14 dnů od data řezání.

Pacienti jsou způsobilí k zařazení do studie, pouze pokud platí všechna následující kritéria [položky 1-6 musí pacient splnit, aby mohl být zařazen do studie a před zahájením fáze screeningu]:

1. Pacientky, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let, s nově histologicky lokálně potvrzenou diagnózou HER2neu 2+ nebo 3+ karcinomu prsu.

2. Dříve neléčený, nemetastazující (M0) HER2-obohacený karcinom prsu definovaný jako následující kombinovaný primární nádor (T) a staging regionálních lymfatických uzlin (N) podle AJCC pro kritéria stagingu karcinomu prsu verze 7, jak bylo hodnoceno zkoušejícím na základě radiologických a /nebo klinické hodnocení:

   • T1c, NO-N2;
   • T2, NO-N2;
   • T3, N0-N2.
3. Pacientky s HER2-obohaceným karcinomem prsu s pozitivním nebo negativním receptorem estrogenu a/nebo progesteronového receptoru definovaným směrnicemi ASCO/CAP.
4. Dostupnost nádorového zobrazení provedeného do tří měsíců před začátkem screeningové fáze: ultrazvuk prsu a CT hrudníku/břicha nebo rentgen hrudníku/ultrazvuk jater, kostní sken, mamografie nebo MRI prsu (podle místního standardu).

5. Schopnost poskytnout do centrální laboratoře archivovaný vzorek nádorové tkáně nebo alespoň dvě nově získaná samostatná jádra nádoru z primárního nádoru nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena při screeningu. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou preferovány před archivovanou tkání.

   Poznámka: Pokud předkládáte neobarvená řezaná sklíčka, nově řezaná sklíčka by měla být odeslána do testovací laboratoře do 14 dnů od data řezání.

6. Pacientka se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a pokud platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. není žena ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v dodatku 3 NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studované léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku.
7. Pacient poskytne písemný informovaný souhlas s účastí ve studii. Pacient může také poskytnout souhlas pro budoucí biomedicínský výzkum. Pacient se však může zúčastnit hlavního hodnocení, aniž by se účastnil budoucího biomedicínského výzkumu.
8. Potvrzená identifikace nádoru HER2neu (stav IHC 2+ a amplifikace [např. pomocí FISH] nebo stavu IHC 3+) pomocí lokální patologie.
9. Potvrzený stav obohacení HER2 testováním PAM50.
10. Potvrzený stav HR+ nebo HR-.

11. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo hraniční, bude vyžadován sérový těhotenský test.

    Poznámka: V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou hodnocené léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby pacientka mohla začít dostávat studijní medikaci.

12. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 55 % nebo ≥ dolní hranice normálu instituce (LLN), jak bylo stanoveno pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) provedeného při screeningu nebo provedeného v klinické praxi během 6 týdnů před první léčbou přidělení.
13. Normální EKG prováděné při screeningu nebo prováděné v klinické praxi během 6 týdnů před prvním přidělením léčby.
14. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení stavu výkonnosti ECOG je třeba provést do 10 dnů před datem zahájení léčby.
15. Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno v následující tabulce. Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

1. Pacient již dříve obdržel léčbu anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 činidlem nebo činidlem zaměřeným na jiný stimulační nebo koinhibiční T buněčný receptor (např. CTLA-4, OX 40, CD137) nebo se účastnil klinických studií MK-3475.

2. Pacient dostal předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.

   Poznámka: Pacienti se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Vhodné mohou být pacienti s neuropatií ≤ 2. stupně.

   Poznámka: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

3. Pacient dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.

4. Pacient se v současné době účastní nebo se účastnil zkoušky zkoumané látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

   Poznámka: Pacienti, kteří vstoupili do fáze následného sledování hodnocené studie, se mohou zúčastnit, dokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky. Pacientka by měla být vyloučena, pokud během posledních 12 měsíců dostala hodnocenou látku s protirakovinným nebo antiproliferativním záměrem.

5. Pacient má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

6. Předchozí malignita s přežitím bez onemocnění ≤ 5 let před podepsáním informovaného souhlasu.

   Poznámka: Pacienti s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. duktální karcinom in situ, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny.

7. Pacient má známou přecitlivělost na složky studované terapie, její analogy, myší proteiny nebo kteroukoli pomocnou látku.
8. Pacient má aktivní autoimunitní onemocnění, které si v posledních 2 letech vyžádalo systémovou léčbu (tj. pomocí chorob modifikujících látek, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

9. Pacient trpí závažným kardiovaskulárním onemocněním, jako je:

   • LVEF <55 %
   • Anamnéza infarktu myokardu, akutního koronárního syndromu nebo koronární angioplastiky/stentingu/bypassu během posledních 6 měsíců
   • Městnavé srdeční selhání (CHF) New York Heart Association (NYHA) třídy I-IV nebo historie CHF NYHA třídy III nebo IV

10. Závažná a relevantní komorbidita, která by interagovala s aplikací cytotoxických látek nebo účastí ve studii, včetně, ale nikoli výhradně:

    • Nestabilní arytmie vyžadující léčbu, tj. síňová tachykardie se srdeční frekvencí ≥ 100/min v klidu, významná komorová arytmie (ventrikulární tachykardie) nebo AV blokáda vyššího stupně
    • Angina pectoris během posledních 6 měsíců vyžadující antianginózní léčbu
    • Klinicky významné chlopenní onemocnění srdce
    • Důkaz infarktu myokardu na elektrokardiogramu (EKG)
    • Špatně kontrolovaná hypertenze (např. systolický >180 mm Hg nebo diastolický >100 mm Hg).

11. Nedostatečná funkce orgánů včetně, ale nejen:

    • poškození jater (třída C Child-Pugh)
    • plicní onemocnění (těžká klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilé malignity nebo vyžadující oxygenoterapii).
12. Pacient má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
13. Pacient má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.

14. Pacient má v anamnéze virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo hepatitidu C (definovanou jako detekovatelná HCV RNA [kvalitativní] je detekována).

    Poznámka: Testování na hepatitidu B je vyžadováno u všech pacientek během screeningu jako standardní péče podle současných doporučení pro časnou rakovinu prsu.

    Testování na HIV a hepatitidu C je vyžadováno u všech pacientů s významnými rizikovými faktory (viz kontrolní seznam níže). Pokud se jedna z položek na kontrolním seznamu vztahuje na pacienta, existuje značné riziko.

    • Kontrolní seznam rizik HIV a hepatitidy C:
    • Pacient často střídá sexuální partnery.
    • Pacient praktikuje anální sex.
    • Pacientovi již byla diagnostikována jiná sexuálně přenosná infekce, jako je syfilis nebo kapavka.
    • Pacient trpí zneužíváním drog.
    • Tetování nebo piercing v zahraničí za poslední 4 měsíce.
    • Přítomnost pozitivního testu na HIV a/nebo hepatitidu C.
    • Pacient dostal krevní transfuzi před rokem 1992.
    • Pacient je příjemcem transplantovaného orgánu.
    • Pacientova matka má/měla HIV a/nebo hepatitidu C.
    • Pacient má zvýšené hodnoty jater v krvi (relevantní pro riziko hepatitidy C).
15. Pacient má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
16. Pacient má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
17. Pacient má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
18. Pacientka je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí dětí nebo plánuje kojit během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 7 měsíců po ukončení léčby.
19. Mužští pacienti s rakovinou prsu.
20. Historie rakoviny prsu.
21. Faktory naznačující riziko špatné shody.

22. Patologická laboratorní vyšetření:

    • Trombocytopenie > CTCAE stupeň 1
    • Zvýšení ALT/AST > CTCAE stupeň 1
    • Hypokalémie > CTCAE stupeň 1
    • Neutropenie > CTCAE stupeň 1
    • Anémie > CTCAE stupeň 1
23. Neoperabilní rakovina prsu včetně zánětlivé rakoviny prsu.