Uno studio con pembrolizumab in combinazione con doppio blocco anti-HER2 con trastuzumab e pertuzumab in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale con sottotipo intrinseco arricchito con HER2 molecolare (Keyriched-1) (Keyriched-1)

Criterio di inclusione:

• Partecipanti di sesso femminile, che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con nuova diagnosi istologicamente confermata localmente di carcinoma mammario HER2neu 2+ o 3+.
• Avere carcinoma mammario arricchito con HER2 non trattato, non metastatico (M0) definito come la seguente stadiazione combinata del tumore primario (T) e dei linfonodi regionali (N) secondo l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) per i criteri di stadiazione del cancro al seno versione 7 come valutato dallo sperimentatore sulla base di una valutazione radiologica e/o clinica:

TIc, NO-N2; T2, NO-N2; T3, NO-N2

• Possono essere incluse pazienti con carcinoma mammario arricchito con HER2, recettore per estrogeni e/o progesterone positivo o negativo definito dalle linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP).
• Disponibilità di imaging tumorale eseguito entro tre mesi prima dell'inizio della fase di screening: ecografia mammaria e tomografia computerizzata (TC) radiografia torace/addome o torace/ecografia epatica, scintigrafia ossea, mammografia o risonanza magnetica (MRI) mammaria (secondo norma locale).
• Capacità di fornire al laboratorio centrale un campione di tessuto tumorale archiviato o almeno due nuclei tumorali separati appena ottenuti dal tumore primario o dalla biopsia escissionale di una lesione tumorale non precedentemente irradiata durante lo screening. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti rispetto ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite rispetto ai tessuti archiviati.

Nota: se si inviano vetrini tagliati non colorati, i vetrini appena tagliati devono essere inviati al laboratorio di analisi entro 14 giorni dalla data in cui i vetrini sono stati tagliati.

I pazienti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri [gli elementi 1-6 devono essere soddisfatti dal paziente per essere arruolato nello studio e prima dell'inizio della fase di screening]:

1. Pazienti di sesso femminile, che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato, con nuova diagnosi istologicamente confermata localmente di carcinoma mammario HER2neu 2+ o 3+.

2. Carcinoma mammario arricchito con HER2 non trattato in precedenza, non metastatico (M0), definito come la seguente stadiazione combinata del tumore primario (T) e dei linfonodi regionali (N) secondo AJCC per i criteri di stadiazione del carcinoma mammario versione 7, valutati dallo sperimentatore sulla base di dati radiologici e /o valutazione clinica:

   • TIc, NO-N2;
   • T2, NO-N2;
   • T3, NO-N2.
3. Pazienti con carcinoma mammario arricchito con HER2, recettore per estrogeni e/o progesterone positivo o negativo definito dalle linee guida ASCO/CAP.
4. Disponibilità di imaging tumorale eseguito entro tre mesi prima dell'inizio della fase di screening: ecografia mammaria e TC torace/addome o radiografia toracica/ecografia epatica, scintigrafia ossea, mammografia o risonanza magnetica mammaria (secondo lo standard locale).

5. Capacità di fornire al laboratorio centrale un campione di tessuto tumorale archiviato o almeno due nuclei tumorali separati appena ottenuti dal tumore primario o dalla biopsia escissionale di una lesione tumorale non precedentemente irradiata durante lo screening. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti rispetto ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite rispetto ai tessuti archiviati.

   Nota: se si inviano vetrini tagliati non colorati, i vetrini appena tagliati devono essere inviati al laboratorio di analisi entro 14 giorni dalla data in cui i vetrini sono stati tagliati.

6. Una paziente è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e se si verifica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE
   2. un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente.
7. Il paziente fornisce il consenso informato scritto per la partecipazione alla sperimentazione. Il paziente può anche fornire il consenso per future ricerche biomediche. Tuttavia, il paziente può partecipare alla sperimentazione principale senza partecipare a future ricerche biomediche.
8. Identificazione tumorale HER2neu confermata (stato IHC 2+ e amplificazione [ad es. mediante FISH] o stato IHC 3+) mediante patologia locale.
9. Stato arricchito di HER2 confermato dal test PAM50.
10. Stato FC+ o FC- confermato.

11. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o borderline, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

    Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché la paziente possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.

12. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥55% o ≥ limite inferiore della norma (LLN) dell'istituto come valutato mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigated (MUGA) eseguita allo screening o eseguita nella routine clinica entro 6 settimane prima del primo trattamento allocazione.
13. ECG normale eseguito allo screening o eseguito nella routine clinica entro 6 settimane prima della prima assegnazione del trattamento.
14. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1. La valutazione del performance status ECOG deve essere eseguita entro 10 giorni prima della data di inizio del trattamento.
15. Adeguata funzione d'organo come definito nella tabella seguente. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• I pazienti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Il paziente ha ricevuto in precedenza una terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX 40, CD137) o ha partecipato a studi clinici su MK-3475.

2. - Il paziente ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.

   Nota: i pazienti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.

   Nota: se il paziente ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

3. - Il paziente ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

4. - Il paziente sta attualmente partecipando o ha partecipato a una sperimentazione di un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

   Nota: i pazienti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale. La paziente deve essere esclusa se ha ricevuto un agente sperimentale con intento antitumorale o antiproliferativo negli ultimi 12 mesi.

5. - Il paziente ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

6. Precedente tumore maligno con una sopravvivenza libera da malattia di ≤5 anni prima della firma del consenso informato.

   Nota: pazienti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma duttale in situ, carcinoma della cervice in situ) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi.

7. Il paziente ha una nota ipersensibilità ai componenti della terapia in studio, ai suoi analoghi, alle proteine ​​murine o a uno qualsiasi degli eccipienti.
8. Il paziente ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

9. Il paziente ha una malattia cardiovascolare significativa, come:

   • LVEF <55%
   • Storia di infarto del miocardio, sindrome coronarica acuta o angioplastica coronarica/stenting/bypass negli ultimi 6 mesi
   • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) New York Heart Association (NYHA) Classe I-IV o storia di CHF Classe NYHA III o IV

10. Co-morbidità gravi e rilevanti che potrebbero interagire con l'applicazione di agenti citotossici o la partecipazione allo studio, inclusi ma non limitati a:

    • Aritmie instabili che richiedono trattamento, cioè tachicardia atriale con una frequenza cardiaca ≥100/min a riposo, aritmia ventricolare significativa (tachicardia ventricolare) o blocco AV di grado superiore
    • Angina pectoris negli ultimi 6 mesi che richiede farmaci anti-anginosi
    • Cardiopatia valvolare clinicamente significativa
    • Evidenza di infarto miocardico all'elettrocardiogramma (ECG)
    • Ipertensione scarsamente controllata (ad es. sistolica >180 mm Hg o diastolica >100 mm Hg).

11. Funzione organica inadeguata, incluso ma non limitato a:

    • compromissione epatica (Classe Child Pugh C)
    • malattie polmonari (grave dispnea a riposo dovuta a complicanze di malignità avanzata o che richiedono ossigenoterapia).
12. Il paziente ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
13. Il paziente ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.

14. Il paziente ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o epatite C (definita come rilevabile HCV RNA [qualitativo] rilevato).

    Nota: il test dell'epatite B è richiesto in tutti i pazienti durante lo screening come standard di cura secondo le attuali linee guida nel carcinoma mammario in fase iniziale.

    Il test dell'HIV e dell'epatite C è richiesto in tutti i pazienti con fattori di rischio significativi (vedere la lista di controllo di seguito). Esiste un rischio significativo se uno degli elementi della lista di controllo si applica al paziente.

    • Lista di controllo del rischio di HIV ed epatite C:
    • Il paziente ha partner sessuali che cambiano frequentemente.
    • Il paziente pratica il sesso anale.
    • Al paziente è già stata diagnosticata un'altra infezione a trasmissione sessuale, come la sifilide o la gonorrea.
    • Il paziente soffre di abuso di droghe.
    • Tatuaggi o piercing all'estero negli ultimi 4 mesi.
    • Presenza di un test HIV e/o epatite C positivo.
    • Il paziente ha ricevuto una trasfusione di sangue prima del 1992.
    • Il paziente è un ricevente di trapianto d'organo.
    • La madre del paziente ha/ha avuto l'HIV e/o l'epatite C.
    • Il paziente ha valori ematici epatici elevati (rilevanti per il rischio di epatite C).
15. Il paziente ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
16. Il paziente ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nell'interesse del paziente a partecipare , ad avviso del ricercatore curante.
17. - Il paziente ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione.
18. - La paziente è incinta o sta allattando, o sta aspettando di concepire bambini o sta pianificando di allattare entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 7 mesi dopo la fine del trattamento.
19. Pazienti maschi con cancro al seno.
20. Storia del cancro al seno.
21. Fattori che indicano il rischio di scarsa compliance.

22. Valutazioni patologiche di laboratorio:

    • Trombocitopenia > grado CTCAE 1
    • Aumenti di ALT/AST > grado CTCAE 1
    • Ipopotassiemia > grado CTCAE 1
    • Neutropenia> Grado 1 CTCAE
    • Anemia > grado CTCAE 1
23. Carcinoma mammario non operabile compreso il cancro al seno infiammatorio.