Neoepitooppipohjainen yksilöllinen DNA-rokotemenetelmä lapsipotilailla, joilla on toistuvia aivokasvareita

Kelpoisuuskriteerit kudossekvensointiin (vaihe 1)

Sisällyttämiskriteerit:

• Kaikki 12–39-vuotiaat (mukaan lukien) potilaat, joilla on diagnosoitu minkä tahansa histologisen alatyypin lasten aivokasvain, jolle on nyt kehittynyt uusiutuva tai refraktaarinen sairaus.
• Kaikki tähän tutkimukseen osallistuvat potilaat saavat tavanomaista hoitoa toistuvien ja/tai refraktoristen lasten aivokasvainten vuoksi, mukaan lukien systeemiset aineet, ennen kuin he saavat tutkittavan aineen.
• Kudoksen saatavuus sekvensointia varten kohdennettavan neoantigeenin läsnäolon määrittämiseksi. Tämä voi olla tuoretta kudosta, joka on kerätty osana rutiinihoitoa, toista tutkimusprojektia tai arkistoitua kudosta aiemmasta kraniotomiasta, jossa on biopsia, välisummaresektio, kokonaisresektio tai uudelleenresektio.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (tai laillisesti valtuutetun edustajan asiakirja, jos sellainen on).

Hoidon antamisen kelpoisuuskriteerit (vaihe 2) Vaiheen 2 osallistumiskriteerit

• Henkilökohtainen neoantigeeni-DNA-rokote, joka on valmistettu antoa varten.
• Karnofsky/Lansky suorituskykytila ​​≥ 60 %

• Normaali luuytimen ja elinten toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobiinitaso >8\8g/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (IULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatiniini ≤ IULN TAI kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
• Kaikkien potilaiden aiemman hoidon aikana mahdollisesti kokemien haittavaikutusten on täytynyt saada ≤ CTCAE v5 asteen 1 tasolle.
• Kaikki sädehoitoon tai palliatiiviseen sädehoitoon soveltuvat leesiot (esim. luumetastaasit tai hermovaurioita aiheuttavat etäpesäkkeet) tulee hoitaa > 4 viikkoa ennen vaiheen 2 kelpoisuuden vahvistamista, ja koehenkilöiden on oltava täysin toipuneet säteilyn vaikutuksista.
• Systeeminen kortikosteroidihoito on sallittua edellyttäen, että annos on minimaalinen iän perusteella 0,1 mg/kg/vrk ja enintään 4 mg vuorokaudessa (deksametasoni tai vastaava) rokotteen antopäivänä. Osallistujat voivat osallistua paikallisiin, okulaarisiin, nivelensisäisiin tai intranasaalisiin/inhaloitaviin steroideihin. Lyhyet kortikosteroidikurssit ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai tutkimushoitoon liittyvä standardi esilääkitys ovat sallittuja.
• Bevasitsumabi sallitaan, jos sitä annetaan vasogeenisen turvotuksen oireenmukaiseen hallintaan ja suurten kortikosteroidiannosten välttämiseksi.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmä, raittius) käyttämisestä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

Poissulkemiskriteerit:

• Koska tämä on turvallisuus- ja toteutettavuustutkimus, aiempi immunoterapia sallitaan. Kaikki aikaisempi immunoterapia on kuitenkin keskeytettävä vähintään 2 viikkoa ennen rokotteen antamista. Ei-immunologista hoitoa voidaan jatkaa.
• Seulonnan aikana ei tunnistettu ehdokasneoantigeeniä.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet ≤ 3 vuotta aikaisemmin, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, mikä tahansa in situ -syöpä, joka on resektoitu ja parannettu onnistuneesti, hoidettu pinnallinen virtsarakon syöpä tai mikä tahansa varhaisen vaiheen kiinteä kasvain, joka on leikattu onnistuneesti ilman tarvetta adjuvanttisäteilyä tai kemoterapiaa.
• Muiden tutkimusaineiden saaminen 4 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta.
• Tunnettu allergia tai rokotteiden aiheuttama vakava haittavaikutus, kuten anafylaksia, nokkosihottuma tai hengitysvaikeudet.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Meneillään oleva tai aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa (esim. aktiivinen HBV- tai HCV-infektio, joka vaatii hoitoa) tai aiheuttaa kuumetta (lämpötila > 38,1 ˚C) tai henkilöt, joilla on selittämätöntä kuumetta (lämpötila > 38,1 ˚C) 7 päivää ennen ensimmäistä rokoteannosta.
• Aiemmin immuunikatohäiriö tai autoimmuunisairaus, joka vaatii aktiivista immunosuppressiivista hoitoa. Näitä ovat tulehduksellinen suolistosairaus, haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti, systeeminen vaskuliitti, skleroderma, psoriaasi, multippeliskleroosi, hemolyyttinen anemia, immuunivälitteinen trombosytopenia, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus, Sjögrenin oireyhtymä, sarkoidoosi, mikä tahansa muu lääketieteellinen sairaus tai muu sairaus. sairaus tai lääkityksen käyttö, joka saattaa vaikeuttaa potilaan koko hoitokuurin suorittamista tai immuunivasteen muodostamista rokotteita vastaan.
• HIV-potilaat ovat kelpoisia, elleivät heidän CD4+ T-solujen määrät ole < 350 solua/mcL tai heillä ei ole AIDSin määrittelevää opportunistista infektiota rekisteröintiä edeltäneiden 12 kuukauden aikana. Suositellaan samanaikaista hoitoa tehokkaalla ART-hoidolla DHHS-hoitoohjeiden mukaisesti. Suosittelemme tiettyjen ART-aineiden poissulkemista ennustettujen lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten perusteella (eli herkillä CYP3A4-substraateilla samanaikaiset voimakkaat CYP3A4-estäjät (ritonaviiri ja kobisistaatti) tai induktorit (efavirentsi) tulisi olla vasta-aiheisia.
• Elävän rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Osallistujat voivat saada COVID-19-rokotteen niin kauan kuin se ei ole elävä rokote.
• Kliinisesti merkitsevä kohonnut kallonsisäinen paine (esim. uhkaava herniaatio) tai verenvuoto, hallitsemattomat kohtaukset tai välitön palliatiivisen hoidon tarve.
• Raskaana oleva ja/tai imettävä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestin on oltava negatiivinen 7 päivän kuluessa ensimmäisestä rokoteannoksesta.
• Henkilöt, joilla reiden ympärysmitta lonkan ja polven keskipisteessä on < 35 cm.
• Henkilöt, joilla ihon ja ihonalaisen kudoksen ihopoimun mitta kelvollisissa pistoskohdissa (vasen ja oikea vastus lateraalilihakset) on yli 50 mm.
• Henkilöt, joiden kyky havaita mahdollisia paikallisia reaktioita sopivissa pistoskohdissa on tutkijan mielestä liian hämärtynyt fyysisen kunnon vuoksi (esim. hypertrofiset iholaastarit, keloidit tai muut tilat, jotka voivat häiritä antomenettelyä tai myöhempää paikallisen reaktogeenisyyden arviointia) tai pysyvä vartalotaide.
• Siinä on metalli-istute tai implantoitava laite elektroporaatioinjektion alueella tai mikä tahansa ei-irrotettava elektroninen stimulaatiolaite, kuten sydämentahdistin, automaattinen implantoitava sydämen defibrillaattori, hermostimulaattori tai syväaivostimulaattori.
• Akuutti tai krooninen, kliinisesti merkittävä hematologinen, keuhkojen, kardiovaskulaarinen tai maksan tai munuaisten toimintahäiriö, jonka tutkija on määrittänyt sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, EKG:n ja/tai laboratorioseulontatestin perusteella.
• Mikä tahansa krooninen tai aktiivinen neurologinen häiriö, mukaan lukien kohtaukset ja epilepsia, lukuun ottamatta yksittäistä kuumekohtausta lapsena.
• Synkopaalijakso 12 kuukauden sisällä seulonnasta.