Neo-epitoop-gebaseerde gepersonaliseerde DNA-vaccinbenadering bij pediatrische patiënten met terugkerende hersentumoren

Geschiktheidscriteria voor weefselsequencing (stap 1)

Inclusiecriteria:

• Elke patiënt in de leeftijd tussen 12 en 39 jaar (inclusief) bij wie een hersentumor bij kinderen van een willekeurig histologisch subtype werd vastgesteld, die nu een recidiverende of refractaire ziekte heeft ontwikkeld.
• Alle patiënten die deelnemen aan deze studie zullen standaardbehandeling krijgen voor recidiverende en/of refractaire hersentumoren bij kinderen, inclusief systemische middelen, voordat ze het onderzoeksgeneesmiddel krijgen.
• Beschikbaarheid van weefsel voor sequencing om de aanwezigheid van targetable neoantigeen te bepalen. Dit kan vers weefsel zijn dat is verzameld als onderdeel van routinematige zorg, een ander onderzoeksproject of gearchiveerd weefsel van een eerdere craniotomie met biopsie, subtotale resectie, totale grove resectie of re-resectie.
• Bekwaamheid tot begrip en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te ondertekenen.

Geschiktheidscriteria voor behandelingstoediening (stap 2) Stap 2 Opnamecriteria

• Gepersonaliseerd neoantigeen DNA-vaccin vervaardigd voor toediening.
• Prestatiestatus Karnofsky/Lansky ≥ 60%

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobinegehalte >8\ 8g/dL
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (IULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Creatinine ≤ IULN OF creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Elke bijwerking die patiënten tijdens eerdere therapie hebben ervaren, moet zijn verdwenen tot ≤ CTCAE v5 graad 1.
• Alle laesies die vatbaar zijn voor radiotherapie of palliatieve radiotherapie (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwimpingement veroorzaken) moeten > 4 weken voorafgaand aan de bevestiging van stap 2 worden behandeld en proefpersonen moeten volledig hersteld zijn van de effecten van straling.
• Systemische behandeling met corticosteroïden is toegestaan, mits de dosering minimaal is op basis van leeftijd 0,1 mg/kg/dag met een maximum van 4 mg per dag (dexamethason of equivalent) op de dag van toediening van het vaccin. Deelnemers die topische, oculaire, intra-articulaire of intranasale/geïnhaleerde steroïden gebruiken, mogen deelnemen. Korte kuren met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of studiebehandelinggerelateerde standaard premedicatie zijn toegestaan.
• Bevacizumab is toegestaan ​​indien gegeven voor symptomatische controle van vasogeen oedeem en om hoge doses corticosteroïden te vermijden.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

Uitsluitingscriteria:

• Aangezien dit een veiligheids- en haalbaarheidsstudie is, is voorafgaande immunotherapie toegestaan. Elke eerdere immunotherapie moet echter ten minste 2 weken vóór de toediening van het vaccin worden gestaakt. Niet-immunologische therapie kan worden voortgezet.
• Geen kandidaat-neoantigeen geïdentificeerd tijdens screening.
• Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten ≤ 3 jaar geleden, met uitzondering van niet-melanoom huidkanker, elke in situ kanker die met succes is weggesneden en genezen, behandelde oppervlakkige blaaskanker, of een vaste tumor in een vroeg stadium die met succes is weggesneden zonder noodzaak van adjuvante bestraling of chemotherapie.
• Andere onderzoeksagentia ontvangen binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling.
• Bekende allergie, of voorgeschiedenis van ernstige bijwerkingen op vaccins zoals anafylaxie, netelroos of ademhalingsmoeilijkheden.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Aanhoudende of actieve infectie die systemische therapie vereist (bijv. actieve HBV- of HCV-infectie die behandeling vereist) of koorts (temperatuur > 38,1 °C) of personen met onverklaarbare koorts (temperatuur > 38,1 °C) veroorzaken binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste vaccindosis.
• Geschiedenis van immunodeficiëntiestoornis of auto-immuunziekte die actieve immunosuppressieve therapie vereist. Dit omvat inflammatoire darmaandoeningen, colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn, systemische vasculitis, sclerodermie, psoriasis, multiple sclerose, hemolytische anemie, immuungemedieerde trombocytopenie, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, het syndroom van Sjögren, sarcoïdose of andere reumatologische aandoeningen of andere medische aandoeningen. aandoening of het gebruik van medicatie waardoor het voor de patiënt moeilijk kan zijn om de volledige behandelingskuur af te maken of om een ​​immuunrespons op vaccins op te wekken.
• HIV-patiënten komen in aanmerking, tenzij hun aantal CD4+ T-cellen < 350 cellen/mcl is of ze een voorgeschiedenis hebben van AIDS-definiërende opportunistische infectie binnen de 12 maanden voorafgaand aan registratie. Gelijktijdige behandeling met effectieve ART volgens de DHHS-behandelrichtlijnen wordt aanbevolen. Uitsluiting van specifieke ART-middelen aanbevelen op basis van voorspelde geneesmiddelinteracties (d.w.z. voor gevoelige CYP3A4-substraten moeten gelijktijdige sterke CYP3A4-remmers (ritonavir en cobicistat) of inductoren (efavirenz) gecontra-indiceerd zijn.
• Toediening van levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving. Deelnemers mogen het COVID-19-vaccin krijgen zolang het geen levend vaccin is.
• Aanwezigheid van klinisch significant verhoogde intracraniale druk (bijv. dreigende hernia) of bloeding, ongecontroleerde toevallen of de noodzaak van onmiddellijke palliatieve behandeling.
• Zwanger en/of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen na de eerste dosis vaccin een negatieve zwangerschapstest hebben.
• Personen bij wie de omtrek van de dij in het midden tussen heup en knie kleiner is dan 35 cm.
• Personen bij wie een huidplooimeting van het huid- en onderhuidweefsel voor in aanmerking komende injectieplaatsen (linker en rechter vastus laterale spieren) groter is dan 50 mm.
• Personen bij wie het vermogen om mogelijke lokale reacties op de in aanmerking komende injectieplaatsen waar te nemen, naar de mening van de onderzoeker onaanvaardbaar verduisterd is vanwege een lichamelijke aandoening (bijv. hypertrofische plekken op de huid, keloïden of andere aandoeningen die de toedieningsprocedure of de daaropvolgende beoordeling van lokale reactogeniciteit kunnen verstoren) of permanente lichaamskunst.
• Heeft een metalen implantaat of implanteerbaar apparaat in het gebied van de elektroporatie-injectie of heeft een niet-verwijderbaar elektronisch stimulatieapparaat, zoals een pacemaker, automatische implanteerbare hartdefibrillator, zenuwstimulator of diepe hersenstimulator.
• Acute of chronische, klinisch significante hematologische, pulmonaire, cardiovasculaire of lever- of nierfunctieafwijking zoals bepaald door de onderzoeker op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, ECG en/of laboratoriumscreeningtest.
• Elke chronische of actieve neurologische aandoening, inclusief epileptische aanvallen en epilepsie, met uitzondering van een enkele koortsstuip als kind.
• Syncopale episode binnen 12 maanden na screening.