Enfoque de vacuna de ADN personalizada basada en neoepítopos en pacientes pediátricos con tumores cerebrales recurrentes

Criterios de elegibilidad para la secuenciación de tejidos (Paso 1)

Criterios de inclusión:

• Cualquier paciente entre las edades de 12 y 39 años (inclusive) que fue diagnosticado con un tumor cerebral pediátrico de cualquier subtipo histológico, que ahora ha desarrollado enfermedad recurrente o refractaria.
• Todos los pacientes inscritos en este ensayo recibirán tratamiento de atención estándar para tumores cerebrales pediátricos recurrentes y/o refractarios, incluidos los agentes sistémicos, antes de recibir el agente en investigación.
• Disponibilidad de tejido para secuenciación para determinar la presencia de neoantígeno objetivo. Puede ser tejido fresco recolectado como parte de la atención de rutina, otro proyecto de investigación o tejido archivado de una craneotomía anterior con biopsia, resección subtotal, resección macroscópica total o resección.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).

Criterios de elegibilidad para la administración del tratamiento (Paso 2) Paso 2 Criterios de inclusión

• Vacuna de ADN de neoantígeno personalizada fabricada para su administración.
• Estado funcional de Karnofsky/Lansky ≥ 60 %

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Nivel de hemoglobina >8\ 8g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (IULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x NIU
  • Creatinina ≤ IULN O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Cualquier evento adverso que los pacientes puedan haber experimentado durante la terapia anterior debe haberse resuelto a ≤ CTCAE v5 grado 1.
• Cualquier lesión susceptible de radioterapia o radioterapia paliativa (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) debe tratarse > 4 semanas antes de la confirmación de elegibilidad del Paso 2 y los sujetos deben recuperarse por completo de los efectos de la radiación.
• Se permite la terapia con corticosteroides sistémicos siempre que la dosis sea mínima según la edad de 0,1 mg/kg/día con un máximo de 4 mg diarios (dexametasona o equivalente) el día de la administración de la vacuna. Pueden participar los participantes que usen esteroides tópicos, oculares, intraarticulares o intranasales/inhalados. Se permiten cursos breves de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o la premedicación estándar relacionada con el tratamiento del estudio.
• Se permitirá bevacizumab si se administra para el control sintomático del edema vasogénico y para evitar dosis altas de corticosteroides.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Criterio de exclusión:

• Como se trata de un estudio de seguridad y viabilidad, se permitirá la inmunoterapia previa. Sin embargo, cualquier inmunoterapia previa debe interrumpirse al menos 2 semanas antes de la administración de la vacuna. La terapia no inmunológica puede continuar.
• No se identificó ningún neoantígeno candidato durante la selección.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas ≤ 3 años anteriores, con la excepción de cáncer de piel no melanoma, cualquier cáncer in situ que se haya resecado y curado con éxito, cáncer de vejiga superficial tratado o cualquier tumor sólido en etapa temprana que se haya resecado con éxito sin necesidad de radiación adyuvante o quimioterapia.
• Recibir cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al comienzo del tratamiento del estudio.
• Alergia conocida o antecedentes de reacciones adversas graves a las vacunas, como anafilaxia, urticaria o dificultad respiratoria.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico (p. infección activa por VHB o VHC que requiere tratamiento) o causando fiebre (temperatura > 38,1 ˚C) o sujetos con fiebre inexplicable (temperatura > 38,1 ˚C) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la vacuna.
• Historial de trastorno de inmunodeficiencia o condición autoinmune que requiera terapia inmunosupresora activa. Esto incluye enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, vasculitis sistémica, esclerodermia, psoriasis, esclerosis múltiple, anemia hemolítica, trombocitopenia inmunomediada, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, sarcoidosis u otra enfermedad reumatológica o cualquier otra enfermedad médica. afección o uso de medicamentos que podrían dificultar que el paciente complete el curso completo de los tratamientos o que genere una respuesta inmunitaria a las vacunas.
• Los pacientes con VIH son elegibles a menos que sus recuentos de células T CD4+ sean < 350 células/mcL o tengan antecedentes de infección oportunista definitoria de SIDA dentro de los 12 meses anteriores al registro. Se recomienda el tratamiento simultáneo con TAR eficaz de acuerdo con las pautas de tratamiento del DHHS. Recomendar la exclusión de agentes específicos del TAR en función de las interacciones fármaco-fármaco previstas (es decir, para los sustratos sensibles de CYP3A4, los inhibidores potentes de CYP3A4 (ritonavir y cobicistat) o los inductores (efavirenz) simultáneos deben estar contraindicados).
• Administración de vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la inscripción. Los participantes pueden recibir la vacuna COVID-19 siempre que no sea una vacuna viva.
• Presencia de aumento de la presión intracraneal clínicamente significativo (p. hernia inminente) o hemorragia, convulsiones no controladas o necesidad de tratamiento paliativo inmediato.
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de la vacuna.
• Individuos en quienes la medida de la circunferencia del muslo en el punto medio entre la cadera y la rodilla es < 35 cm.
• Individuos en los que la medida del pliegue cutáneo del tejido cutáneo y subcutáneo para los sitios de inyección elegibles (músculos vasto lateral derecho e izquierdo) exceda los 50 mm.
• Individuos en quienes la capacidad de observar posibles reacciones locales en los sitios de inyección elegibles está, en opinión del investigador, inaceptablemente oscurecida debido a una condición física (p. parches cutáneos hipertróficos, queloides u otras afecciones que puedan interferir con el procedimiento de administración o la evaluación posterior de la reactogenicidad local) o el arte corporal permanente.
• Tiene un implante de metal o un dispositivo implantable dentro del área de la inyección de electroporación o tiene cualquier dispositivo de estimulación electrónica no extraíble, como un marcapasos a demanda cardíaca, un desfibrilador cardíaco implantable automático, un estimulador nervioso o un estimulador cerebral profundo.
• Anomalía funcional hematológica, pulmonar, cardiovascular, hepática o renal clínicamente significativa, aguda o crónica, según lo determine el investigador en función de la historia clínica, el examen físico, el electrocardiograma y/o la prueba de detección de laboratorio.
• Cualquier trastorno neurológico crónico o activo, incluidas las convulsiones y la epilepsia, excepto una única convulsión febril en la niñez.
• Episodio sincopal dentro de los 12 meses posteriores a la selección.