Oparta na neoepitopie spersonalizowana szczepionka DNA u pacjentów pediatrycznych z nawracającymi guzami mózgu

Kryteria kwalifikacji do sekwencjonowania tkanek (krok 1)

Kryteria przyjęcia:

• Każdy pacjent w wieku od 12 do 39 lat (włącznie), u którego zdiagnozowano dziecięcego guza mózgu dowolnego podtypu histologicznego, u którego obecnie rozwinęła się choroba nawracająca lub oporna na leczenie.
• Wszyscy pacjenci włączeni do tego badania otrzymają standardowe leczenie nawracających i/lub opornych na leczenie guzów mózgu u dzieci, w tym środki ogólnoustrojowe, przed otrzymaniem badanego środka.
• Dostępność tkanki do sekwencjonowania w celu określenia obecności docelowego neoantygenu. Może to być świeża tkanka pobrana w ramach rutynowej opieki, innego projektu badawczego lub zarchiwizowana tkanka z poprzedniej kraniotomii z biopsją, resekcją częściową, resekcją całkowitą lub ponowną resekcją.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub dokumentu prawnego upoważnionego przedstawiciela, jeśli dotyczy).

Kryteria kwalifikujące do podjęcia leczenia (etap 2) Krok 2 Kryteria włączenia

• Spersonalizowana szczepionka neoantygenowa DNA wyprodukowana do podania.
• Stan sprawności Karnofsky'ego/Lansky'ego ≥ 60%

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Poziom hemoglobiny >8\ 8g/dL
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (IULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatynina ≤ IULN LUB klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Wszelkie zdarzenia niepożądane, które mogły wystąpić u pacjentów podczas wcześniejszej terapii, muszą ustąpić do stopnia ≤ CTCAE v5 1.
• Wszelkie zmiany nadające się do radioterapii lub radioterapii paliatywnej (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) należy leczyć > 4 tygodnie przed potwierdzeniem kwalifikacji do etapu 2, a pacjenci muszą w pełni wyleczyć się ze skutków napromieniowania.
• Ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami jest dozwolona pod warunkiem, że dawka jest minimalna w zależności od wieku i wynosi 0,1 mg/kg mc./dobę, maksymalnie 4 mg na dobę (deksametazonu lub odpowiednika) w dniu podania szczepionki. Udział mogą wziąć uczestnicy stosujący sterydy miejscowe, do oczu, dostawowo lub donosowo/wziewnie. Dozwolone są krótkie kursy kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub standardowa premedykacja związana z badanym leczeniem.
• Bewacyzumab będzie dozwolony, jeśli zostanie podany w celu objawowego opanowania obrzęku naczyniopochodnego i uniknięcia dużych dawek kortykosteroidów.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji, abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.

Kryteria wyłączenia:

• Ponieważ jest to studium bezpieczeństwa i wykonalności, dozwolona będzie wcześniejsza immunoterapia. Jednak jakąkolwiek wcześniejszą immunoterapię należy przerwać co najmniej 2 tygodnie przed podaniem szczepionki. Terapia nieimmunologiczna może być kontynuowana.
• Podczas badań przesiewowych nie zidentyfikowano żadnego kandydującego neoantygenu.
• Historia innego nowotworu złośliwego ≤ 3 lata wcześniej, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, każdego nowotworu in situ, który został pomyślnie usunięty i wyleczony, leczonego powierzchownego raka pęcherza moczowego lub dowolnego guza litego we wczesnym stadium, który został skutecznie usunięty bez potrzeby uzupełniająca radioterapia lub chemioterapia.
• Otrzymywanie jakichkolwiek innych środków eksperymentalnych w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Znana alergia lub historia poważnych reakcji niepożądanych na szczepionki, takich jak anafilaksja, pokrzywka lub trudności w oddychaniu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Trwająca lub czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. czynne zakażenie HBV lub HCV wymagające leczenia) lub wywołujące gorączkę (temperatura > 38,1˚C) lub osoby z niewyjaśnioną gorączką (temperatura > 38,1˚C) w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki szczepionki.
• Historia zaburzenia niedoboru odporności lub choroby autoimmunologicznej wymagającej aktywnego leczenia immunosupresyjnego. Obejmuje to nieswoiste zapalenie jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, chorobę Leśniowskiego-Crohna, układowe zapalenie naczyń, twardzinę skóry, łuszczycę, stwardnienie rozsiane, niedokrwistość hemolityczną, małopłytkowość pochodzenia immunologicznego, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjögrena, sarkoidozę lub inną chorobę reumatologiczną lub jakąkolwiek inną chorobę medyczną. stan lub stosowanie leków, które mogą utrudniać pacjentowi ukończenie pełnego cyklu leczenia lub wywołanie odpowiedzi immunologicznej na szczepionki.
• Pacjenci z HIV kwalifikują się, chyba że ich liczba limfocytów T CD4+ wynosi < 350 komórek/mcL lub jeśli w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją przebyli zakażenie oportunistyczne definiujące AIDS. Zaleca się jednoczesne leczenie ze skuteczną ART zgodnie z wytycznymi leczenia DHHS. Zaleca się wykluczenie określonych środków ART w oparciu o przewidywane interakcje międzylekowe (tj. w przypadku wrażliwych substratów CYP3A4 jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (rytonawir i kobicystat) lub induktorów (efawirenz) powinno być przeciwwskazane).
• Podanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed rejestracją. Uczestnicy mogą otrzymać szczepionkę przeciwko COVID-19, o ile nie jest to żywa szczepionka.
• Obecność klinicznie istotnego podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego (np. zagrażająca przepuklina) lub krwotok, niekontrolowane drgawki lub konieczność natychmiastowego leczenia paliatywnego.
• Ciąża i/lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki szczepionki.
• Osoby, u których pomiar obwodu uda w połowie odległości między biodrem a kolanem wynosi < 35 cm.
• Osoby, u których wymiar fałdu skórnego tkanki skórnej i podskórnej w kwalifikujących się miejscach wstrzyknięcia (lewy i prawy mięsień obszerny boczny) przekracza 50 mm.
• Osoby, u których możliwość obserwacji możliwych reakcji miejscowych w kwalifikujących się miejscach wstrzyknięcia jest, zdaniem badacza, niedopuszczalnie utrudniona ze względu na stan fizyczny (np. przerostowe plamy skórne, bliznowce lub inne stany, które mogłyby zakłócać procedurę podawania lub późniejszą ocenę miejscowej reaktogenności) lub trwałe zdobienia ciała.
• Ma metalowy implant lub wszczepialne urządzenie w obszarze wstrzyknięcia elektroporacji lub ma jakiekolwiek nieusuwalne elektroniczne urządzenie do stymulacji, takie jak rozrusznik serca na żądanie, automatyczny wszczepialny defibrylator serca, stymulator nerwów lub głęboka stymulacja mózgu.
• Ostra lub przewlekła, klinicznie istotna nieprawidłowość czynności hematologicznych, płucnych, sercowo-naczyniowych, wątroby lub nerek, określona przez badacza na podstawie wywiadu, badania przedmiotowego, EKG i/lub laboratoryjnego testu przesiewowego.
• Jakiekolwiek przewlekłe lub czynne zaburzenie neurologiczne, w tym napady padaczkowe i padaczka, z wyłączeniem pojedynczego napadu drgawek gorączkowych w dzieciństwie.
• Epizod omdlenia w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego.