Approccio al vaccino del DNA personalizzato basato su neoepitopi in pazienti pediatrici con tumori cerebrali ricorrenti

Criteri di ammissibilità per il sequenziamento dei tessuti (fase 1)

Criterio di inclusione:

• Qualsiasi paziente di età compresa tra 12 e 39 anni (inclusi) a cui è stato diagnosticato un tumore cerebrale pediatrico di qualsiasi sottotipo istologico, che ora ha sviluppato una malattia ricorrente o refrattaria.
• Tutti i pazienti arruolati in questo studio riceveranno un trattamento standard di cura per i tumori cerebrali pediatrici ricorrenti e/o refrattari, compresi gli agenti sistemici, prima di ricevere l'agente sperimentale.
• Disponibilità di tessuto per il sequenziamento per determinare la presenza di neoantigene bersaglio. Questo può essere tessuto fresco raccolto come parte delle cure di routine, un altro progetto di ricerca o tessuto archiviato da una precedente craniotomia con biopsia, resezione subtotale, resezione totale grossolana o nuova resezione.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

Criteri di ammissibilità per la somministrazione del trattamento (Fase 2) Fase 2 Criteri di inclusione

• Vaccino a DNA neoantigenico personalizzato prodotto per la somministrazione.
• Karnofsky/Lansky performance status ≥ 60%

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Livello di emoglobina >8\ 8g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (IULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Creatinina ≤ IULN O clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Eventuali eventi avversi che i pazienti possono aver manifestato durante la terapia precedente devono essersi risolti a ≤ CTCAE v5 grado 1.
• Eventuali lesioni suscettibili di radioterapia o radioterapia palliativa (ad esempio metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) devono essere trattate > 4 settimane prima della conferma di idoneità al passaggio 2 e i soggetti devono essere completamente guariti dagli effetti delle radiazioni.
• La terapia con corticosteroidi sistemici è consentita a condizione che il dosaggio sia minimo in base all'età 0,1 mg/kg/giorno con un massimo di 4 mg al giorno (desametasone o equivalente) il giorno della somministrazione del vaccino. Possono partecipare i partecipanti che utilizzano steroidi topici, oculari, intra-articolari o intranasali/inalatori. Sono consentiti brevi cicli di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia al mezzo di contrasto) o premedicazione standard correlata al trattamento in studio.
• Bevacizumab sarà consentito se somministrato per il controllo sintomatico dell'edema vasogenico e per evitare alte dosi di corticosteroidi.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

Criteri di esclusione:

• Poiché si tratta di uno studio di sicurezza e fattibilità, sarà consentita l'immunoterapia preventiva. Tuttavia, qualsiasi precedente immunoterapia deve essere interrotta almeno 2 settimane prima della somministrazione del vaccino. La terapia non immunologica può essere continuata.
• Nessun neoantigene candidato identificato durante lo screening.
• Una storia di altro tumore maligno ≤ 3 anni precedente ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, qualsiasi tumore in situ che è stato resecato e curato con successo, carcinoma della vescica superficiale trattato o qualsiasi tumore solido allo stadio iniziale che è stato resecato con successo senza necessità di radiazioni adiuvanti o chemioterapia.
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
• Allergia nota o storia di gravi reazioni avverse a vaccini come anafilassi, orticaria o difficoltà respiratorie.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Infezione in corso o attiva che richiede una terapia sistemica (ad es. infezione attiva da HBV o HCV che richiede trattamento) o che causano febbre (temperatura > 38,1˚C) o soggetti con febbre inspiegabile (temperatura > 38,1˚C) nei 7 giorni precedenti la prima dose di vaccino.
• Storia di disturbo da immunodeficienza o condizione autoimmune che richiede una terapia immunosoppressiva attiva. Ciò include la malattia infiammatoria intestinale, la colite ulcerosa, il morbo di Crohn, la vasculite sistemica, la sclerodermia, la psoriasi, la sclerosi multipla, l'anemia emolitica, la trombocitopenia immuno-mediata, l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la sindrome di Sjögren, la sarcoidosi o altre malattie reumatologiche o qualsiasi altro condizione o uso di farmaci che potrebbero rendere difficile per il paziente completare l'intero ciclo di trattamenti o generare una risposta immunitaria ai vaccini.
• I pazienti con HIV sono idonei a meno che la loro conta di linfociti T CD4+ non sia < 350 cellule/mcL o abbiano una storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS nei 12 mesi precedenti la registrazione. Si raccomanda un trattamento concomitante con ART efficace secondo le linee guida terapeutiche DHHS. Raccomandare l'esclusione di agenti antiretrovirali specifici sulla base delle interazioni farmaco-farmaco previste (ad es. per i substrati sensibili del CYP3A4, i forti inibitori concomitanti del CYP3A4 (ritonavir e cobicistat) o gli induttori (efavirenz) dovrebbero essere controindicati).
• Somministrazione di vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'arruolamento. I partecipanti possono ricevere il vaccino COVID-19 purché non sia un vaccino vivo.
• Presenza di aumento della pressione intracranica clinicamente significativo (ad es. ernia imminente) o emorragia, convulsioni incontrollate o necessità di trattamento palliativo immediato.
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dalla prima dose di vaccino.
• Individui in cui una misura della circonferenza della coscia nel punto medio tra l'anca e il ginocchio è < 35 cm.
• Individui in cui una misurazione della plica cutanea del tessuto cutaneo e sottocutaneo per i siti di iniezione idonei (muscoli vasti laterali sinistro e destro) supera i 50 mm.
• Individui in cui la capacità di osservare possibili reazioni locali nei siti di iniezione idonei è, a parere dello sperimentatore, inaccettabilmente oscurata a causa di una condizione fisica (ad es. chiazze cutanee ipertrofiche, cheloidi o altre condizioni che potrebbero interferire con la procedura di somministrazione o la successiva valutazione della reattogenicità locale) o body art permanenti.
• Ha un impianto metallico o un dispositivo impiantabile all'interno dell'area dell'iniezione di elettroporazione o ha qualsiasi dispositivo di stimolazione elettronica non rimovibile, come pacemaker a domanda cardiaca, defibrillatore cardiaco impiantabile automatico, stimolatore nervoso o stimolatore cerebrale profondo.
• Anomalie funzionali ematologiche, polmonari, cardiovascolari o epatiche o renali acute o croniche, clinicamente significative, determinate dallo sperimentatore sulla base di anamnesi, esame fisico, ECG e/o test di screening di laboratorio.
• Qualsiasi disturbo neurologico cronico o attivo, comprese le convulsioni e l'epilessia, esclusa una singola convulsione febbrile da bambino.
• Episodio sincopale entro 12 mesi dallo screening.