Abordagem de vacina de DNA personalizada baseada em neoepítopos em pacientes pediátricos com tumores cerebrais recorrentes

Critérios de Elegibilidade para Sequenciamento de Tecidos (Etapa 1)

Critério de inclusão:

• Qualquer paciente entre 12 e 39 anos de idade (inclusive) que foi diagnosticado com um tumor cerebral pediátrico de qualquer subtipo histológico, que agora desenvolveu doença recorrente ou refratária.
• Todos os pacientes inscritos neste estudo receberão tratamento padrão para tumores cerebrais pediátricos recorrentes e/ou refratários, incluindo agentes sistêmicos, antes de receber o agente experimental.
• Disponibilidade de tecido para sequenciamento para determinar a presença de neoantígeno direcionável. Pode ser tecido fresco coletado como parte de cuidados de rotina, outro projeto de pesquisa ou tecido arquivado de uma craniotomia anterior com biópsia, ressecção subtotal, ressecção macroscópica total ou ressecção.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).

Critérios de Elegibilidade para Administração do Tratamento (Etapa 2) Critérios de Inclusão da Etapa 2

• Vacina de DNA neoantígeno personalizada fabricada para administração.
• Estado de desempenho de Karnofsky/Lansky ≥ 60%

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Nível de hemoglobina >8\ 8g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (IULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Creatinina ≤ IULN OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Qualquer evento adverso que os pacientes possam ter experimentado durante a terapia anterior deve ter sido resolvido para ≤ CTCAE v5 grau 1.
• Quaisquer lesões passíveis de radioterapia ou radioterapia paliativa (por exemplo, metástases ósseas ou metástases causando impacto nervoso) devem ser tratadas > 4 semanas antes da confirmação de elegibilidade da Etapa 2 e os indivíduos devem estar totalmente recuperados dos efeitos da radiação.
• A corticoterapia sistêmica é permitida desde que a dosagem seja mínima com base na idade 0,1mg/kg/dia com um máximo de 4mg diários (dexametasona ou equivalente) no dia da administração da vacina. Podem participar participantes que usam esteróides tópicos, oculares, intra-articulares ou intranasais/inalatórios. Cursos breves de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou pré-medicação padrão relacionada ao tratamento do estudo são permitidos.
• O bevacizumabe será permitido se administrado para controle sintomático do edema vasogênico e para evitar altas doses de corticosteroides.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

Critério de exclusão:

• Como este é um estudo de segurança e viabilidade, a imunoterapia prévia será permitida. No entanto, qualquer imunoterapia anterior deve ser descontinuada pelo menos 2 semanas antes da administração da vacina. A terapia não imunológica pode ser continuada.
• Nenhum neoantígeno candidato identificado durante a triagem.
• Uma história de outras malignidades ≤ 3 anos anteriores, com exceção de câncer de pele não melanoma, qualquer câncer in situ que tenha sido ressecado e curado com sucesso, câncer de bexiga superficial tratado ou qualquer tumor sólido em estágio inicial que tenha sido ressecado com sucesso sem necessidade de radiação ou quimioterapia adjuvante.
• Receber qualquer outro agente experimental dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.
• Alergia conhecida ou história de reação adversa grave a vacinas, como anafilaxia, urticária ou dificuldade respiratória.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Infecção contínua ou ativa que requer terapia sistêmica (por exemplo, infecção ativa por HBV ou HCV que requer tratamento) ou causando febre (temperatura > 38,1˚C) ou indivíduos com febre inexplicada (temperatura > 38,1˚C) dentro de 7 dias antes da primeira dose da vacina.
• História de distúrbio de imunodeficiência ou condição autoimune que requer terapia imunossupressora ativa. Isso inclui doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, vasculite sistêmica, esclerodermia, psoríase, esclerose múltipla, anemia hemolítica, trombocitopenia imunomediada, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, sarcoidose ou outra doença reumatológica ou qualquer outra condição médica condição ou uso de medicação que pode dificultar o paciente a completar todo o tratamento ou gerar uma resposta imune às vacinas.
• Os pacientes com HIV são elegíveis, a menos que suas contagens de células T CD4+ sejam < 350 células/mcL ou tenham um histórico de infecção oportunista definidora de AIDS nos 12 meses anteriores ao registro. Recomenda-se o tratamento concomitante com TARV eficaz de acordo com as diretrizes de tratamento do DHHS. Recomendar a exclusão de agentes ART específicos com base nas interações medicamentosas previstas (ou seja, para substratos sensíveis do CYP3A4, inibidores fortes concomitantes do CYP3A4 (ritonavir e cobicistate) ou indutores (efavirenz) devem ser contraindicados).
• Administração de vacina viva dentro de 30 dias antes da inscrição. Os participantes podem receber a vacina COVID-19, desde que não seja uma vacina viva.
• Presença de aumento da pressão intracraniana clinicamente significativo (p. hérnia iminente) ou hemorragia, convulsões descontroladas ou necessidade de tratamento paliativo imediato.
• Grávida e/ou lactante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 7 dias após a primeira dose da vacina.
• Indivíduos em que a medida da circunferência da coxa no ponto médio entre o quadril e o joelho é < 35 cm.
• Indivíduos nos quais uma medida de dobra cutânea do tecido cutâneo e subcutâneo para locais de injeção elegíveis (músculos vastos laterais esquerdo e direito) excede 50 mm.
• Indivíduos nos quais a capacidade de observar possíveis reações locais nos locais de injeção elegíveis é, na opinião do investigador, inaceitavelmente obscurecida devido a uma condição física (por exemplo, manchas cutâneas hipertróficas, queloides ou outras condições que possam interferir no procedimento de administração ou na avaliação subsequente da reatogenicidade local) ou arte corporal permanente.
• Possui um implante de metal ou dispositivo implantável dentro da área da injeção de eletroporação ou possui qualquer dispositivo de estimulação eletrônica não removível, como marca-passo de demanda cardíaca, desfibrilador cardíaco implantável automático, estimulador de nervo ou estimulador cerebral profundo.
• Anormalidades funcionais hematológicas, pulmonares, cardiovasculares, hepáticas ou renais clinicamente significativas, agudas ou crônicas, conforme determinado pelo investigador com base no histórico médico, exame físico, eletrocardiograma e/ou teste de triagem laboratorial.
• Qualquer distúrbio neurológico crônico ou ativo, incluindo convulsões e epilepsia, excluindo uma única convulsão febril na infância.
• Episódio de síncope dentro de 12 meses após a triagem.