Подход к персонализированной ДНК-вакцине на основе неоэпитопов у педиатрических пациентов с рецидивирующими опухолями головного мозга

Критерии приемлемости для секвенирования тканей (шаг 1)

Критерии включения:

• Любой пациент в возрасте от 12 до 39 лет (включительно), у которого была диагностирована детская опухоль головного мозга любого гистологического подтипа, у которого в настоящее время развилось рецидивирующее или рефрактерное заболевание.
• Все пациенты, включенные в это исследование, будут получать стандартное лечение рецидивирующих и/или рефрактерных опухолей головного мозга у детей, включая системные препараты, до получения исследуемого препарата.
• Доступность ткани для секвенирования для определения наличия целевого неоантигена. Это может быть свежая ткань, собранная в рамках рутинной помощи, другого исследовательского проекта или архивной ткани после предыдущей трепанации черепа с биопсией, субтотальной резекции, тотальной макрорезекции или повторной резекции.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).

Критерии приемлемости для назначения лечения (этап 2) Критерии включения этапа 2

• Персонализированная неоантигенная ДНК-вакцина, изготовленная для введения.
• Статус производительности Карновски/Лански ≥ 60%

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Уровень гемоглобина >8\8г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (IULN)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Креатинин ≤ IULN ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Любые нежелательные явления, которые могли возникнуть у пациентов во время предшествующей терапии, должны были разрешиться до ≤ CTCAE v5 степени 1.
• Любые поражения, поддающиеся лучевой терапии или паллиативной лучевой терапии (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие защемление нерва), следует лечить > за 4 недели до подтверждения приемлемости на этапе 2, а субъекты должны полностью восстановиться после воздействия радиации.
• Системная терапия кортикостероидами разрешена при условии, что минимальная дозировка в зависимости от возраста составляет 0,1 мг/кг/день с максимальной дозой 4 мг в день (дексаметазон или эквивалент) в день введения вакцины. Могут участвовать участники, использующие местные, глазные, внутрисуставные или интраназальные/ингаляционные стероиды. Разрешены краткие курсы кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастные красители) или стандартная премедикация, связанная с исследуемым лечением.
• Бевацизумаб будет разрешен, если его назначают для симптоматического контроля вазогенного отека и во избежание высоких доз кортикостероидов.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью, воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Критерий исключения:

• Поскольку это исследование безопасности и осуществимости, будет разрешена предварительная иммунотерапия. Однако любая предшествующая иммунотерапия должна быть прекращена не менее чем за 2 недели до введения вакцины. Неиммунологическая терапия может быть продолжена.
• Во время скрининга не было выявлено кандидата в неоантиген.
• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований ≤ 3 лет назад, за исключением немеланомного рака кожи, любого рака in situ, который был успешно резецирован и вылечен, вылеченного поверхностного рака мочевого пузыря или любой солидной опухоли на ранней стадии, которая была успешно резецирована без необходимости адъювантное облучение или химиотерапия.
• Прием любых других исследуемых препаратов в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
• Известная аллергия или серьезные побочные реакции на вакцины в анамнезе, такие как анафилаксия, крапивница или затрудненное дыхание.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Текущая или активная инфекция, требующая системной терапии (например, активная инфекция HBV или HCV, требующая лечения) или вызывающая лихорадку (температура > 38,1°C), или субъекты с необъяснимой лихорадкой (температура > 38,1°C) в течение 7 дней до введения первой дозы вакцины.
• Иммунодефицитное расстройство или аутоиммунное заболевание в анамнезе, требующее активной иммуносупрессивной терапии. Это включает воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, системный васкулит, склеродермию, псориаз, рассеянный склероз, гемолитическую анемию, иммуноопосредованную тромбоцитопению, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, синдром Шегрена, саркоидоз или другие ревматологические заболевания или любые другие заболевания. состояние или использование лекарств, которые могут затруднить прохождение пациентом полного курса лечения или вызвать иммунный ответ на вакцины.
• Пациенты с ВИЧ имеют право на участие, если число их CD4+ Т-клеток не ниже 350 клеток/мкл или у них в анамнезе не было СПИД-индикаторной оппортунистической инфекции в течение 12 месяцев до регистрации. Рекомендуется одновременное лечение с эффективной АРТ в соответствии с рекомендациями по лечению DHHS. Рекомендовать исключение конкретных препаратов АРТ на основании предполагаемого лекарственного взаимодействия (т. е. для чувствительных субстратов CYP3A4 одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (ритонавир и кобицистат) или индукторов (эфавиренз) должно быть противопоказано).
• Введение живой вакцины в течение 30 дней до регистрации. Участники могут получить вакцину от COVID-19, если это не живая вакцина.
• Наличие клинически значимого повышения внутричерепного давления (например, угрожающая грыжа) или кровотечение, неконтролируемые судороги или потребность в немедленном паллиативном лечении.
• Беременные и/или кормящие грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней после первой дозы вакцины.
• Лица, у которых окружность бедра посередине между бедром и коленом меньше 35 см.
• Лица, у которых размер кожной складки кожи и подкожной клетчатки для подходящих мест инъекции (левая и правая боковые мышцы широкой мышцы бедра) превышает 50 мм.
• Лица, у которых возможность наблюдать возможные местные реакции в соответствующих местах инъекций, по мнению исследователя, неприемлемо затруднена из-за физического состояния (например, гипертрофические кожные пятна, келоиды или другие состояния, которые могут помешать процедуре введения или последующей оценке местной реактогенности) или постоянный боди-арт.
• Имеет металлический имплантат или имплантируемое устройство в области инъекции электропорации или имеет любое несъемное электронное стимулирующее устройство, такое как кардиостимулятор, автоматический имплантируемый сердечный дефибриллятор, нейростимулятор или глубокий стимулятор мозга.
• Острая или хроническая, клинически значимая гематологическая, легочная, сердечно-сосудистая, печеночная или почечная функциональная аномалия, определяемая исследователем на основании истории болезни, физического осмотра, ЭКГ и/или лабораторных скрининговых тестов.
• Любое хроническое или активное неврологическое расстройство, включая судороги и эпилепсию, за исключением единичных фебрильных судорог в детстве.
• Синкопальный эпизод в течение 12 месяцев после скрининга.