Approche de vaccin à ADN personnalisée basée sur les néoépitopes chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs cérébrales récurrentes

Critères d'éligibilité pour le séquençage des tissus (étape 1)

Critère d'intégration:

• Tout patient âgé de 12 à 39 ans (inclus) chez qui on a diagnostiqué une tumeur cérébrale pédiatrique de tout sous-type histologique, qui a maintenant développé une maladie récurrente ou réfractaire.
• Tous les patients inscrits à cet essai recevront un traitement standard pour les tumeurs cérébrales pédiatriques récurrentes et/ou réfractaires, y compris des agents systémiques, avant de recevoir l'agent expérimental.
• Disponibilité de tissu pour le séquençage afin de déterminer la présence de néoantigène ciblable. Il peut s'agir de tissus frais prélevés dans le cadre de soins de routine, d'un autre projet de recherche ou de tissus archivés provenant d'une craniotomie précédente avec biopsie, résection sous-totale, résection macroscopique totale ou résection.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant).

Critères d'éligibilité pour l'administration du traitement (Étape 2) Étape 2 Critères d'inclusion

• Vaccin à ADN néo-antigène personnalisé fabriqué pour l'administration.
• Statut de performance Karnofsky/Lansky ≥ 60%

• Fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • Taux d'hémoglobine> 8 \ 8g / dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Créatinine ≤ IULN OU clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Tout événement indésirable que les patients ont pu ressentir au cours d'un traitement antérieur doit être résolu en ≤ CTCAE v5 grade 1.
• Toute lésion se prêtant à la radiothérapie ou à la radiothérapie palliative (par exemple, métastases osseuses ou métastases provoquant un conflit nerveux) doit être traitée > 4 semaines avant la confirmation de l'éligibilité à l'étape 2 et les sujets doivent être complètement rétablis des effets de la radiothérapie.
• La corticothérapie systémique est autorisée à condition que la dose soit minimale en fonction de l'âge 0,1 mg/kg/jour avec un maximum de 4 mg par jour (dexaméthasone ou équivalent) le jour de l'administration du vaccin. Les participants utilisant des stéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires ou intranasaux/inhalés peuvent participer. Des cures brèves de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou une prémédication standard liée au traitement de l'étude sont autorisées.
• Le bevacizumab sera autorisé s'il est administré pour le contrôle symptomatique de l'œdème vasogénique et pour éviter une dose élevée de corticostéroïdes.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière, abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Critère d'exclusion:

• Comme il s'agit d'une étude de sécurité et de faisabilité, une immunothérapie préalable sera autorisée. Cependant, toute immunothérapie antérieure doit être interrompue au moins 2 semaines avant l'administration du vaccin. Le traitement non immunologique peut être poursuivi.
• Aucun néo-antigène candidat identifié lors du dépistage.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes ≤ 3 ans, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, de tout cancer in situ qui a été réséqué et guéri avec succès, d'un cancer superficiel de la vessie traité ou de toute tumeur solide à un stade précoce qui a été réséquée avec succès sans avoir besoin de radiothérapie ou chimiothérapie adjuvante.
• Recevoir tout autre agent expérimental dans les 4 semaines suivant le début du traitement de l'étude.
• Allergie connue ou antécédents de réaction indésirable grave aux vaccins tels que l'anaphylaxie, l'urticaire ou des difficultés respiratoires.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique (par ex. infection active par le VHB ou le VHC nécessitant un traitement) ou provoquant de la fièvre (température > 38,1 ˚C) ou sujets présentant une fièvre inexpliquée (température > 38,1 ˚C) dans les 7 jours précédant la première dose de vaccin.
• Antécédents de trouble d'immunodéficience ou de maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur actif. Cela comprend les maladies intestinales inflammatoires, la colite ulcéreuse, la maladie de Crohn, la vascularite systémique, la sclérodermie, le psoriasis, la sclérose en plaques, l'anémie hémolytique, la thrombocytopénie à médiation immunitaire, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Sjögren, la sarcoïdose ou toute autre maladie rhumatologique ou toute autre maladie condition ou utilisation de médicaments qui pourraient rendre difficile pour le patient de terminer le traitement complet ou de générer une réponse immunitaire aux vaccins.
• Les patients séropositifs sont éligibles à moins que leur taux de lymphocytes T CD4+ ne soit < 350 cellules/mcL ou qu'ils aient des antécédents d'infection opportuniste définissant le SIDA dans les 12 mois précédant l'enregistrement. Un traitement concomitant avec un ART efficace selon les directives de traitement du DHHS est recommandé. Recommander l'exclusion d'agents antirétroviraux spécifiques sur la base des interactions médicamenteuses prévues (c'est-à-dire pour les substrats sensibles du CYP3A4, les inhibiteurs puissants simultanés du CYP3A4 (ritonavir et cobicistat) ou les inducteurs (éfavirenz) doivent être contre-indiqués).
• Administration du vaccin vivant dans les 30 jours précédant l'inscription. Les participants peuvent recevoir le vaccin COVID-19 tant qu'il ne s'agit pas d'un vaccin vivant.
• Présence d'une augmentation de la pression intracrânienne cliniquement significative (par ex. hernie imminente) ou une hémorragie, des convulsions incontrôlées ou la nécessité d'un traitement palliatif immédiat.
• Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant la première dose de vaccin.
• Les personnes chez qui la mesure de la circonférence de la cuisse au point médian entre la hanche et le genou est < 35 cm.
• Les personnes chez qui la mesure du pli cutané du tissu cutané et sous-cutané pour les sites d'injection éligibles (muscles vastes latéraux gauche et droit) dépasse 50 mm.
• Les personnes chez qui la capacité d'observer d'éventuelles réactions locales aux sites d'injection éligibles est, de l'avis de l'investigateur, obscurcie de manière inacceptable en raison d'une condition physique (par ex. plaques cutanées hypertrophiques, chéloïdes ou autres affections susceptibles d'interférer avec la procédure d'administration ou l'évaluation ultérieure de la réactogénicité locale) ou art corporel permanent.
• Possède un implant métallique ou un dispositif implantable dans la zone d'injection par électroporation ou possède un dispositif de stimulation électronique non amovible, tel qu'un stimulateur cardiaque à la demande, un défibrillateur cardiaque implantable automatique, un stimulateur nerveux ou un stimulateur cérébral profond.
• Anomalie fonctionnelle hématologique, pulmonaire, cardiovasculaire, hépatique ou rénale aiguë ou chronique, cliniquement significative, déterminée par l'investigateur sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique, de l'électrocardiogramme et/ou du test de dépistage en laboratoire.
• Tout trouble neurologique chronique ou actif, y compris les convulsions et l'épilepsie, à l'exclusion d'une seule convulsion fébrile pendant l'enfance.
• Épisode syncopal dans les 12 mois suivant le dépistage.