Personalizovaný přístup DNA vakcíny založený na neoepitopech u pediatrických pacientů s recidivujícími nádory mozku

Kritéria způsobilosti pro sekvenování tkání (krok 1)

Kritéria pro zařazení:

• Jakýkoli pacient ve věku od 12 do 39 let (včetně), u kterého byl diagnostikován dětský nádor na mozku jakéhokoli histologického podtypu, u kterého se nyní vyvinulo recidivující nebo refrakterní onemocnění.
• Všem pacientům zařazeným do této studie bude před podáním zkoumané látky poskytnuta standardní léčba recidivujících a/nebo rezistentních dětských mozkových nádorů, včetně systémových látek.
• Dostupnost tkáně pro sekvenování pro stanovení přítomnosti cíleného neoantigenu. Může to být čerstvá tkáň odebraná v rámci rutinní péče, jiného výzkumného projektu nebo archivovaná tkáň z předchozí kraniotomie s biopsií, subtotální resekcí, totální hrubou resekcí nebo resekcí.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat dokument písemného informovaného souhlasu schváleného IRB (nebo zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní).

Kritéria způsobilosti pro podávání léčby (krok 2) Krok 2 Kritéria zařazení

• Personalizovaná neoantigenní DNA vakcína vyrobená pro podávání.
• Stav výkonu Karnofsky/Lansky ≥ 60 %

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Hladina hemoglobinu >8\ 8g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (IULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatinin ≤ IULN NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Jakékoli nežádoucí příhody, které se u pacientů vyskytly během předchozí léčby, se musí upravit na ≤ CTCAE v5 stupeň 1.
• Jakékoli léze přístupné radioterapii nebo paliativní radioterapii (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující poškození nervů) by měly být léčeny > 4 týdny před potvrzením způsobilosti pro krok 2 a subjekty se musí plně zotavit z účinků záření.
• Systémová léčba kortikosteroidy je povolena za předpokladu, že dávkování je minimální na základě věku 0,1 mg/kg/den s maximální dávkou 4 mg denně (dexamethason nebo ekvivalent) v den podání vakcíny. Zúčastnit se mohou účastníci užívající topické, oční, intraartikulární nebo intranazální/inhalační steroidy. Jsou povoleny krátké kurzy kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo standardní premedikace související se studijní léčbou.
• Bevacizumab bude povolen, pokud bude podáván pro symptomatickou kontrolu vazogenního edému a aby se zabránilo vysokým dávkám kortikosteroidů.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Kritéria vyloučení:

• Protože se jedná o studii bezpečnosti a proveditelnosti, bude předchozí imunoterapie povolena. Jakákoli předchozí imunoterapie však musí být přerušena nejméně 2 týdny před podáním vakcíny. Neimunologická léčba může pokračovat.
• Během screeningu nebyl identifikován žádný kandidátní neoantigen.
• Anamnéza jiné malignity před ≤ 3 roky s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, jakékoli rakoviny in situ, která byla úspěšně resekována a vyléčena, léčeného povrchového karcinomu močového měchýře nebo jakéhokoli solidního nádoru v časném stadiu, který byl úspěšně resekován bez potřeby adjuvantní ozařování nebo chemoterapie.
• Podávání jakýchkoli dalších zkoumaných látek do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
• Známá alergie nebo historie závažných nežádoucích reakcí na vakcíny, jako je anafylaxe, kopřivka nebo dýchací potíže.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu (např. aktivní infekce HBV nebo HCV, která vyžaduje léčbu) nebo způsobující horečku (teplota > 38,1˚C) nebo subjekty s nevysvětlitelnou horečkou (teplota > 38,1˚C) během 7 dnů před první dávkou vakcíny.
• Porucha imunodeficience v anamnéze nebo autoimunitní stav vyžadující aktivní imunosupresivní léčbu. To zahrnuje zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní kolitidu, Crohnovu chorobu, systémovou vaskulitidu, sklerodermii, psoriázu, roztroušenou sklerózu, hemolytickou anémii, imunitně zprostředkovanou trombocytopenii, revmatoidní artritidu, systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom, sarkoidózu nebo jiné revmatické onemocnění. stav nebo použití léků, které by mohly ztížit pacientovi dokončit celý léčebný cyklus nebo vyvolat imunitní odpověď na vakcíny.
• Pacienti s HIV jsou způsobilí, pokud jejich počet CD4+ T-buněk není < 350 buněk/mcL nebo pokud nemají v anamnéze oportunní infekci definující AIDS během 12 měsíců před registrací. Doporučuje se souběžná léčba s účinnou ART podle doporučení DHHS pro léčbu. Doporučit vyloučení specifických látek ART na základě předpokládaných lékových interakcí (tj. u citlivých substrátů CYP3A4 by měly být kontraindikovány souběžné silné inhibitory CYP3A4 (ritonavir a kobicistat) nebo induktory (efavirenz).
• Aplikace živé vakcíny do 30 dnů před zápisem. Účastníci mohou dostat vakcínu COVID-19, pokud se nejedná o živou vakcínu.
• Přítomnost klinicky významného zvýšeného intrakraniálního tlaku (např. hrozící herniace) nebo krvácení, nekontrolované záchvaty nebo požadavek na okamžitou paliativní léčbu.
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů po první dávce vakcíny.
• Jedinci, u kterých je obvod stehna ve středu mezi kyčlí a kolenem < 35 cm.
• Jedinci, u kterých měření kožní řasy kožní a podkožní tkáně pro vhodná místa vpichu (levý a pravý vastus laterals) přesahuje 50 mm.
• Jedinci, u kterých je schopnost pozorovat možné místní reakce na vhodných místech vpichu podle názoru zkoušejícího nepřijatelně zakryta kvůli fyzickému stavu (např. hypertrofické kožní náplasti, keloidy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat postup podávání nebo následné hodnocení lokální reaktogenity) nebo permanentní body art.
• Má kovový implantát nebo implantovatelné zařízení v oblasti elektroporační injekce nebo má jakékoli neodnímatelné elektronické stimulační zařízení, jako je srdeční kardiostimulátor, automatický implantabilní srdeční defibrilátor, nervový stimulátor nebo hluboký mozkový stimulátor.
• Akutní nebo chronická, klinicky významná hematologická, plicní, kardiovaskulární nebo jaterní nebo renální funkční abnormalita stanovená zkoušejícím na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, EKG a/nebo laboratorního screeningového testu.
• Jakákoli chronická nebo aktivní neurologická porucha, včetně záchvatů a epilepsie, s výjimkou jediného febrilního záchvatu v dětství.
• Synkopální epizoda do 12 měsíců od screeningu.