Neoepitop-basierter personalisierter DNA-Impfstoffansatz bei pädiatrischen Patienten mit wiederkehrenden Hirntumoren

Eignungskriterien für die Gewebesequenzierung (Schritt 1)

Einschlusskriterien:

• Jeder Patient im Alter zwischen 12 und 39 Jahren (einschließlich), bei dem ein pädiatrischer Hirntumor eines beliebigen histologischen Subtyps diagnostiziert wurde und der nun eine rezidivierende oder refraktäre Erkrankung entwickelt hat.
• Alle Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, erhalten eine Standardbehandlung für rezidivierende und/oder refraktäre pädiatrische Hirntumoren, einschließlich systemischer Wirkstoffe, bevor sie das Prüfpräparat erhalten.
• Verfügbarkeit von Gewebe zur Sequenzierung, um das Vorhandensein von zielgerichtetem Neoantigen zu bestimmen. Dies kann frisches Gewebe sein, das im Rahmen der Routineversorgung, eines anderen Forschungsprojekts oder archiviertem Gewebe aus einer früheren Kraniotomie mit Biopsie, subtotaler Resektion, totaler grober Resektion oder erneuter Resektion entnommen wurde.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Eignungskriterien für die Behandlungsverabreichung (Schritt 2) Schritt 2 Einschlusskriterien

• Personalisierter Neoantigen-DNA-Impfstoff, der zur Verabreichung hergestellt wird.
• Karnofsky/Lansky Leistungsstatus ≥ 60 %

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobinspiegel > 8\ 8 g/dL
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatinin ≤ IULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Alle unerwünschten Ereignisse, die bei Patienten während der vorherigen Therapie aufgetreten sind, müssen auf ≤ CTCAE v5 Grad 1 abgeklungen sein.
• Alle Läsionen, die einer Strahlentherapie oder palliativen Strahlentherapie zugänglich sind (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenimpinganz verursachen), sollten > 4 Wochen vor der Bestätigung der Eignung für Schritt 2 behandelt werden, und die Patienten müssen sich vollständig von den Auswirkungen der Bestrahlung erholt haben.
• Eine systemische Kortikosteroidtherapie ist zulässig, vorausgesetzt, die Dosierung beträgt basierend auf dem Alter 0,1 mg/kg/Tag mit einem Maximum von 4 mg täglich (Dexamethason oder Äquivalent) am Tag der Impfstoffverabreichung. Teilnehmer, die topische, okulare, intraartikuläre oder intranasale/inhalierte Steroide verwenden, können teilnehmen. Kortikosteroid-Kurzbehandlungen zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder studienbehandlungsbedingte Standardprämedikation sind zulässig.
• Bevacizumab ist erlaubt, wenn es zur symptomatischen Kontrolle vasogener Ödeme und zur Vermeidung hoher Kortikosteroiddosen gegeben wird.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Ausschlusskriterien:

• Da es sich um eine Sicherheits- und Machbarkeitsstudie handelt, ist eine vorherige Immuntherapie zulässig. Jede vorangegangene Immuntherapie muss jedoch mindestens 2 Wochen vor der Impfung abgesetzt werden. Die nicht-immunologische Therapie kann fortgesetzt werden.
• Während des Screenings wurde kein Kandidaten-Neoantigen identifiziert.
• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ≤ 3 Jahre zuvor, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, jedem In-situ-Krebs, der erfolgreich reseziert und geheilt wurde, behandeltem oberflächlichem Blasenkrebs oder jedem soliden Tumor im Frühstadium, der ohne Notwendigkeit erfolgreich reseziert wurde adjuvante Bestrahlung oder Chemotherapie.
• Erhalt anderer Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
• Bekannte Allergie oder schwerwiegende Nebenwirkungen in der Vorgeschichte gegen Impfstoffe wie Anaphylaxie, Nesselsucht oder Atembeschwerden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Laufende oder aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert (z. aktive HBV- oder HCV-Infektion, die behandelt werden muss) oder Fieber verursacht (Temperatur > 38,1 °C) oder Personen mit ungeklärtem Fieber (Temperatur > 38,1 °C) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Impfdosis.
• Geschichte der Immunschwächekrankheit oder Autoimmunerkrankung, die eine aktive immunsuppressive Therapie erfordert. Dazu gehören entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, systemische Vaskulitis, Sklerodermie, Psoriasis, multiple Sklerose, hämolytische Anämie, immunvermittelte Thrombozytopenie, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose oder andere rheumatologische Erkrankungen oder andere medizinische Erkrankung oder Einnahme von Medikamenten, die es dem Patienten erschweren könnten, den gesamten Behandlungszyklus abzuschließen oder eine Immunantwort auf Impfstoffe zu erzeugen.
• Patienten mit HIV sind teilnahmeberechtigt, es sei denn, ihre CD4+-T-Zellzahlen sind < 350 Zellen/μl oder sie haben innerhalb der 12 Monate vor der Registrierung eine AIDS-definierende opportunistische Infektion in der Vorgeschichte. Eine gleichzeitige Behandlung mit wirksamer ART gemäß den DHHS-Behandlungsrichtlinien wird empfohlen. Empfehlen Sie den Ausschluss bestimmter ART-Mittel basierend auf vorhergesagten Arzneimittelwechselwirkungen (d. h. bei empfindlichen CYP3A4-Substraten sollten gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer (Ritonavir und Cobicistat) oder Induktoren (Efavirenz) kontraindiziert sein).
• Verabreichung des Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung. Die Teilnehmer können den COVID-19-Impfstoff erhalten, solange es sich nicht um einen Lebendimpfstoff handelt.
• Vorhandensein eines klinisch signifikant erhöhten intrakraniellen Drucks (z. drohende Herniation) oder Blutungen, unkontrollierte Krampfanfälle oder die Notwendigkeit einer sofortigen palliativen Behandlung.
• Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Impfdosis einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Personen, bei denen eine Messung des Oberschenkelumfangs in der Mitte zwischen Hüfte und Knie < 35 cm beträgt.
• Personen, bei denen eine Hautfaltenmessung des Haut- und Unterhautgewebes für geeignete Injektionsstellen (linker und rechter Vastus lateralis-Muskel) 50 mm überschreitet.
• Personen, bei denen die Fähigkeit, mögliche lokale Reaktionen an den geeigneten Injektionsstellen zu beobachten, nach Meinung des Prüfarztes aufgrund eines körperlichen Zustands (z. hypertrophe Hautflecken, Keloide oder andere Zustände, die das Verabreichungsverfahren oder die anschließende Beurteilung der lokalen Reaktogenität beeinträchtigen könnten) oder permanente Körperkunst.
• Hat ein Metallimplantat oder ein implantierbares Gerät im Bereich der Elektroporationsinjektion oder ein nicht entfernbares elektronisches Stimulationsgerät, wie z. B. einen Herzschrittmacher, einen automatischen implantierbaren Herzdefibrillator, einen Nervenstimulator oder einen Tiefenhirnstimulator.
• Akute oder chronische, klinisch signifikante hämatologische, pulmonale, kardiovaskuläre oder hepatische oder renale Funktionsanomalie, wie vom Prüfarzt basierend auf Anamnese, körperlicher Untersuchung, EKG und/oder Labor-Screening-Test festgestellt.
• Jede chronische oder aktive neurologische Störung, einschließlich Krampfanfälle und Epilepsie, mit Ausnahme eines einzelnen Fieberkrampfs als Kind.
• Synkopale Episode innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening.