Neoepitop-basert personlig DNA-vaksinetilnærming hos pediatriske pasienter med tilbakevendende hjernesvulster

Kvalifikasjonskriterier for vevssekvensering (trinn 1)

Inklusjonskriterier:

• Enhver pasient mellom 12 og 39 år (inklusive) som ble diagnostisert med en pediatrisk hjernesvulst av en hvilken som helst histologisk undertype, som nå har utviklet tilbakevendende eller refraktær sykdom.
• Alle pasienter som er registrert i denne studien vil motta standardbehandling for tilbakevendende og/eller refraktære pediatriske hjernesvulster, inkludert systemiske midler, før de mottar undersøkelsesmidlet.
• Tilgjengelighet av vev for sekvensering for å bestemme tilstedeværelsen av målrettet neoantigen. Dette kan være friskt vev samlet inn som en del av rutinemessig pleie, et annet forskningsprosjekt eller arkivert vev fra en tidligere kraniotomi med biopsi, subtotal reseksjon, total grov reseksjon eller re-reseksjon.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autorisert representant, hvis aktuelt).

Kvalifikasjonskriterier for behandlingsadministrasjon (Trinn 2) Trinn 2 Inklusjonskriterier

• Personlig tilpasset neoantigen DNA-vaksine produsert for administrering.
• Karnofsky/Lansky ytelsesstatus ≥ 60 %

• Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • Blodplater ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobinnivå >8\ 8g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (IULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatinin ≤ IULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Enhver bivirkning pasienter kan ha opplevd under tidligere behandling må ha gått over til ≤ CTCAE v5 grad 1.
• Eventuelle lesjoner som er mottagelig for strålebehandling eller palliativ strålebehandling (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) bør behandles > 4 uker før bekreftelse av kvalifikasjonskravene i trinn 2, og forsøkspersonene må være fullstendig restituert etter effekten av stråling.
• Systemisk kortikosteroidbehandling er tillatt forutsatt at doseringen er minimal basert på alder 0,1 mg/kg/dag med maksimalt 4 mg daglig (deksametason eller tilsvarende) på dagen for vaksineadministrasjon. Deltakere som bruker topikale, okulære, intraartikulære eller intranasale/inhalerte steroider kan delta. Korte kurer med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller studiebehandlingsrelatert standard premedisinering er tillatt.
• Bevacizumab vil bli tillatt dersom det gis for symptomatisk kontroll av vasogent ødem og for å unngå høye doser kortikosteroider.
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Ekskluderingskriterier:

• Siden dette er en sikkerhets- og mulighetsstudie, vil tidligere immunterapi være tillatt. All tidligere immunterapi må imidlertid seponeres minst 2 uker før vaksineadministrasjon. Ikke-immunologisk terapi kan fortsettes.
• Ingen kandidat neoantigen identifisert under screening.
• En historie med annen malignitet ≤ 3 år tidligere med unntak av ikke-melanom hudkreft, enhver in situ kreft som har blitt resekert og kurert, behandlet overfladisk blærekreft eller en solid svulst i tidlig stadium som ble resekert uten behov for adjuvant stråling eller kjemoterapi.
• Mottak av andre undersøkelsesmidler innen 4 uker etter påbegynt studiebehandling.
• Kjent allergi, eller historie med alvorlige bivirkninger på vaksiner som anafylaksi, elveblest eller pustevansker.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk terapi (f. aktiv HBV- eller HCV-infeksjon som krever behandling) eller forårsaker feber (temperatur > 38,1˚C) eller personer med uforklarlig feber (temperatur > 38,1˚C) innen 7 dager før første vaksinedose.
• Anamnese med immunsvikt eller autoimmun tilstand som krever aktiv immunsuppressiv terapi. Dette inkluderer inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, systemisk vaskulitt, sklerodermi, psoriasis, multippel sklerose, hemolytisk anemi, immunmediert trombocytopeni, revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, Sjögrens sykdomssyndrom, eller annen medisinsk syndrom, eller annen medisinsk syndrom. tilstand eller bruk av medisiner som kan gjøre det vanskelig for pasienten å fullføre hele behandlingsforløpet eller å generere en immunrespons på vaksiner.
• Pasienter med HIV er kvalifisert med mindre CD4+ T-celletall er < 350 celler/mcL eller de har en historie med AIDS-definerende opportunistisk infeksjon innen 12 måneder før registrering. Samtidig behandling med effektiv ART i henhold til DHHS behandlingsretningslinjer anbefales. Anbefaler utelukkelse av spesifikke ART-midler basert på forutsagte legemiddelinteraksjoner (dvs. for sensitive CYP3A4-substrater bør samtidige sterke CYP3A4-hemmere (ritonavir og kobicistat) eller induktorer (efavirenz) være kontraindisert).
• Administrering av levende vaksine innen 30 dager før påmelding. Deltakere kan motta COVID-19-vaksinen så lenge det ikke er en levende vaksine.
• Tilstedeværelse av klinisk signifikant økt intrakranielt trykk (f.eks. forestående herniering) eller blødning, ukontrollerte anfall eller behov for umiddelbar palliativ behandling.
• Gravid og/eller ammer. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 7 dager etter første dose med vaksine.
• Personer hvor en måling av lårets omkrets i midtpunktet mellom hofte og kne er < 35 cm.
• Personer hvor en hudfoldmåling av det kutane og subkutane vevet for kvalifiserte injeksjonssteder (venstre og høyre vastus laterals muskler) overstiger 50 mm.
• Personer hvor evnen til å observere mulige lokale reaksjoner på de kvalifiserte injeksjonsstedene er, etter etterforskerens oppfatning, uakseptabelt skjult på grunn av en fysisk tilstand (f.eks. hypertrofiske hudflekker, keloider eller andre tilstander som kan forstyrre administrasjonsprosedyren eller påfølgende vurdering av lokal reaktogenisitet) eller permanent kroppskunst.
• Har et metallimplantat eller implanterbar enhet innenfor området for elektroporasjonsinjeksjonen eller har en ikke-avtakbar elektronisk stimuleringsenhet, for eksempel pacemaker, automatisk implanterbar hjertedefibrillator, nervestimulator eller dyp hjernestimulator.
• Akutt eller kronisk, klinisk signifikant hematologisk, lunge-, kardiovaskulær eller lever- eller nyrefunksjonsabnormitet som bestemt av etterforskeren basert på sykehistorie, fysisk undersøkelse, EKG og/eller laboratoriescreeningstest.
• Enhver kronisk eller aktiv nevrologisk lidelse, inkludert anfall og epilepsi, unntatt et enkelt feberanfall som barn.
• Synkopal episode innen 12 måneder etter screening.