Tutkimus Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex yhdistelmästä kemiplimabin kanssa potilailla, joilla on uusiutuva tai progressiivinen glioblastooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies tai nainen ≥18 ja ≤75-vuotias
• Kirjallinen tietoinen suostumus kasvaimen resektioon (sallittu välisumma), kasvainbiopsiaan, näytteiden keräämiseen ja hoitoon tutkimustuotteilla ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden suorittamista
• Histologisesti vahvistettu glioblastooma arkistokudoksesta
• Todisteet kasvaimen uusiutumisesta/etenemisestä magneettikuvauksella (MRI) vasteen arvioinnin neuroonkologiassa (RANO) kriteerien mukaisesti tavallisen alkuhoidon jälkeen. Multifokaalinen sairaus on sallittu.

• Aikaisempi tavanomainen kasvainten vastainen hoito, mukaan lukien leikkaus ja/tai biopsia ja kemosäteilyhoito. Rekisteröitymishetkellä koehenkilöiden on oltava toipuneet aiempien hoitojen toksisista vaikutuksista hoitavan lääkärin määrittelemällä tavalla. Aiempien hoitojen huuhtoutumisajat on tarkoitettu seuraavasti: (muut kuin alla luetellut ikkunat tulisi sallia vain lääkärinvalvojan kanssa neuvoteltuaan)

  1. Nitrosoureat: 6 viikkoa
  2. Muut sytotoksiset aineet: 4 viikkoa
  3. Antiangiogeeniset aineet: 4 viikkoa
  4. Kohdennetut aineet, mukaan lukien pienimolekyyliset tyrosiinikinaasin estäjät: 2 viikkoa
  5. Rokotepohjainen tai CAR-T-hoito: 3 kuukautta
• Pystyy suorittamaan tavalliset MRI-kuvat varjoaineella ennen ilmoittautumista ja hoidon jälkeen
• Karnofskyn suorituskykytila ​​≥70

• Riittävät luuydinvarat sekä maksan ja munuaisten toiminta seuraavien laboratoriovaatimusten perusteella arvioituna:

  1. Hemoglobiini ≥9 g/l
  2. Lymfosyytit >500/mm3
  3. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mm3
  4. Verihiutaleet ≥100 000/mm3
  5. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
  6. Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN
  7. Kokonaisbilirubiini <1,5 x ULN
  8. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) normaaleissa laitosrajoissa

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten* ja seksuaalisesti aktiivisten miesten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä ennen ensimmäisen hoidon aloittamista, tutkimuksen aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat yhdistelmäehkäisy (estrogeenia ja progestiinia sisältävät) hormonaalisen ehkäisyn (suun kautta, intravaginaaliseen, transdermaaliseen) tai vain progestiinia sisältävän hormonaalisen ehkäisyn (suun kautta, injektoitava, implantoitava) käyttö, joka liittyy ovulaation estoon, joka alkaa vähintään 2 kuukautiskiertoa ennen seulonta; kohdunsisäinen laite (IUD); kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS); kahdenvälinen munanjohtimien ligaatio; vasektomoitu kumppani; ja tai seksuaalisesta pidättymisestä**.

  * Postmenopausaalisilla naisilla on oltava amenorrea vähintään 12 kuukautta, jotta heidän ei katsota olevan hedelmällistä. Raskaustestiä ja ehkäisyä ei vaadita naisilta, joilta on dokumentoitu kohdunpoisto tai munanjohdinsidonta.

  ** Seksuaalista pidättymistä pidetään erittäin tehokkaana menetelmänä vain, jos se määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimushoitoihin liittyvän riskin ajan. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan.

• Normaali sydämen ja keuhkojen toiminta, josta on osoituksena normaali EKG, QTc ≤ 450 ms ja perifeerinen happisaturaatio (SpO2) ≥ 92 % huoneilmasta pulssioksimetrialla

Poissulkemiskriteerit:

• Sädehoito 4 viikon sisällä veledimexin aloittamisesta
• Aiempi sairauden hoito bevasitsumabilla (HUOM: bevasitsumabin lyhyt käyttö (< 4 annosta) turvotuksen hallintaan on sallittu)
• Potilaat, jotka saivat systeemisiä kortikosteroideja sairauteen liittyvien oireiden hoitoon neljän viikon aikana ennen päivää -7
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkitsevästi kohonnut kallonsisäinen paine (esim. uhkaava herniaatio tai välitön palliatiivisen hoidon tarve) tai hallitsemattomia kohtauksia

• Hallitsematon infektio ihmisen immuunikatoviruksen, hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektion kanssa; tai immuunipuutosdiagnoosi. HUOMAUTUS:

  • Potilaat, joilla on tiedossa oleva HIV-infektio ja joilla on hallinnassa oleva infektio (havainnoimaton viruskuorma (HIV RNA PCR) ja CD4-määrä yli 350 joko spontaanisti tai vakaalla antiviraalisella hoito-ohjelmalla), ovat sallittuja. Koehenkilöille, joilla on hallinnassa oleva HIV-infektio, seuranta suoritetaan paikallisten standardien mukaisesti.
  • Potilaat, joilla on hepatiitti B (HBsAg+), joilla on hallinnassa oleva infektio (seerumin hepatiitti B -viruksen DNA-PCR, joka on alle havaitsemisrajan JA jotka saavat antiviraalista hoitoa hepatiitti B:hen), ovat sallittuja. Potilaiden, joilla on hallinnassa olevia infektioita, on seurattava säännöllisesti HBV-DNA:ta. Potilaiden on jatkettava viruslääkitystä vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
  • Potilaat, jotka ovat hepatiitti C -viruksen vasta-ainepositiivisia (HCV Ab+), joilla on hallinnassa oleva infektio (PCR:llä havaitsematon HCV-RNA joko spontaanisti tai vastauksena onnistuneeseen aiempaan anti-HCV-hoitoon), ovat sallittuja.
• Systeemisten antibakteeristen, sieni- tai viruslääkkeiden käyttö akuutin kliinisesti merkittävän infektion hoitoon 2 viikon sisällä ensimmäisestä veledimeksiannoksesta. Kroonisten infektioiden samanaikainen hoito ei ole sallittua. Koehenkilöiden on oltava kuumetta ennen Ad-RTS-hIL-12-injektiota; vain profylaktinen antibioottien käyttö on sallittu perioperatiivisesti.
• Entsyymiä indusoivien epilepsialääkkeiden (EIAED) käyttö 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Huomautus: Levetirasetaami (Keppra®) ei ole EIAED ja se on sallittu.
• Muu samanaikainen kliinisesti aktiivinen pahanlaatuinen sairaus, joka vaatii hoitoa, paitsi ihon ei-melanoomasyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ tai ei-metastaattinen eturauhassyöpä
• Imettävät tai raskaana olevat naiset
• Aiempi altistuminen veledimexille
• Tutkimustuotteen käyttö edeltävien 30 päivän aikana.
• Aiempi altistuminen immuunitarkistusreittien estäjille (esim. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 tai anti-CTLA-4-vasta-aine) tai muille aineille, jotka kohdistuvat spesifisesti T-soluihin
• Lääkkeiden käyttö, jotka indusoivat, inhiboivat tai ovat CYP450 3A4:n substraatteja ennen veledimex-annostusta ilman Medical Monitorin kanssa neuvoteltua
• Kaikki neurokirurgisen toimenpiteen vasta-aiheet
• Hepariinia tai muuta antikoagulaatiohoitoa tai asetyylisalisyylihappoa (ASA) tai verihiutaleiden vastaisia ​​lääkkeitä ei tule käyttää päivinä -7–21, ellei se ole välttämätöntä hengenvaarallisen sairauden hoitoon. Ennaltaehkäisevä ihonalainen hepariinin antaminen syvän laskimotromboosin (DVT) ehkäisemiseksi laitoksen mukaan voidaan sallia Medical Monitorin kanssa käydyn keskustelun perusteella. Samanaikaiset lääkkeet tulee edelleen tarkistaa lääkärintarkastajan kanssa.
• Epästabiili tai kliinisesti merkittävä sairaus, joka tutkijan tai lääkärin näkemyksen mukaan vaarantaisi tutkittavan turvallisuuden ja/tai hänen noudattamisensa protokollan kanssa. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu, aiemmat sydänlihastulehdukset tai sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toiminnallisen luokan III tai IV määrittelemänä), epästabiili angina pectoris, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä seulonnasta, aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkotulehdus tai aiempi ILD/keuhkoputkentulehdus, joka vaatii hoitoa systeemisillä steroideilla, hallitsematon astma tai koliitti.