Studie Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex v kombinaci s cemiplimabem u pacientů s recidivujícím nebo progresivním glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥18 a ≤75 let
• Poskytnutí písemného informovaného souhlasu s resekcí nádoru (povolen mezisoučet), biopsií nádoru, odběrem vzorků a léčbou zkoumanými produkty před absolvováním jakýchkoli postupů specifických pro studii
• Histologicky potvrzený glioblastom z archivní tkáně
• Průkaz recidivy/progrese nádoru zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) podle kritérií Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) po standardní počáteční terapii. Multifokální onemocnění je povoleno.

• Předchozí standardní protinádorová léčba včetně chirurgického zákroku a/nebo biopsie a chemoradiace. V době registrace se subjekty musí zotavit z toxických účinků předchozí léčby, jak stanovil ošetřující lékař. Období omývání z předchozích terapií je zamýšleno takto: (okna jiná než ta, která jsou uvedena níže, by měla být povolena pouze po konzultaci s lékařským monitorem)

  1. Nitrosomočoviny: 6 týdnů
  2. Jiné cytotoxické látky: 4 týdny
  3. Antiangiogenní látky: 4 týdny
  4. Cílené látky, včetně inhibitorů tyrosinkinázy s malou molekulou: 2 týdny
  5. Léčba založená na vakcíně nebo CAR-T: 3 měsíce
• Schopný podstoupit standardní MRI skeny s kontrastní látkou před zařazením a po léčbě
• Stav výkonu Karnofsky ≥70

• Přiměřené zásoby kostní dřeně a funkce jater a ledvin, jak se hodnotí podle následujících laboratorních požadavků:

  1. Hemoglobin ≥9 g/l
  2. Lymfocyty >500/mm3
  3. Absolutní počet neutrofilů ≥1500/mm3
  4. Krevní destičky ≥100 000/mm3
  5. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
  6. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤2,5 x ULN
  7. Celkový bilirubin <1,5 x ULN
  8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v rámci normálních institucionálních limitů

• Ženy ve fertilním věku* a sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce před zahájením první léčby, během studie a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce. Mezi vysoce účinná antikoncepční opatření patří stabilní užívání kombinované (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce (orální, intravaginální, transdermální) nebo pouze gestagenní hormonální antikoncepce (perorální, injekční, implantabilní) spojené s inhibicí ovulace zahájené 2 nebo více menstruačních cyklů před promítání; nitroděložní tělísko (IUD); intrauterinní hormonální systém (IUS); bilaterální tubární ligace; partner po vasektomii; a nebo sexuální abstinence**.

  * Postmenopauzální ženy musí mít amenoreu alespoň 12 měsíců, aby nebyly považovány za fertilní. Těhotenské testy a antikoncepce nejsou vyžadovány u žen s dokumentovanou hysterektomií nebo podvázáním vejcovodů.

  ** Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijní léčbou. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta.

• Normální srdeční a plicní funkce, jak dokládá normální EKG s QTc ≤ 450 ms a periferní saturací kyslíkem (SpO2) ≥ 92 % na vzduchu v místnosti pomocí pulzní oxymetrie

Kritéria vyloučení:

• Radioterapeutická léčba do 4 týdnů od zahájení veledimexu
• Předchozí léčba onemocnění bevacizumabem (POZNÁMKA: krátkodobé použití (< 4 dávky) bevacizumabu ke kontrole edému je povoleno)
• Subjekty užívající systémové kortikosteroidy k léčbě symptomů souvisejících s onemocněním během 4 týdnů před dnem -7
• Jedinci s klinicky významným zvýšeným intrakraniálním tlakem (např. hrozící herniace nebo nutnost okamžité paliativní léčby) nebo nekontrolovanými záchvaty

• Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience, infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C; nebo diagnóza imunodeficience. POZNÁMKA:

  • Subjekty se známou infekcí HIV, které mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná virová zátěž (HIV RNA PCR) a počet CD4 nad 350 buď spontánně nebo na stabilním antivirovém režimu), jsou povoleny. U subjektů s kontrolovanou infekcí HIV bude monitorování prováděno podle místních standardů.
  • Subjekty s hepatitidou B (HBsAg+), které mají kontrolovanou infekci (sérová DNA PCR viru hepatitidy B, která je pod hranicí detekce A dostávají antivirovou léčbu hepatitidy B), jsou povoleny. Subjekty s kontrolovanou infekcí musí podstupovat pravidelné monitorování HBV DNA. Pacienti musí zůstat na antivirové léčbě po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného studovaného léku.
  • Jsou povoleni jedinci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Ab+), kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná HCV RNA pomocí PCR buď spontánně nebo v reakci na úspěšný předchozí průběh anti-HCV terapie).
• Použití systémových antibakteriálních, antifungálních nebo antivirových léků k léčbě akutní klinicky významné infekce během 2 týdnů po první dávce veledimexu. Současná léčba chronických infekcí není povolena. Subjekty musí být před injekcí Ad-RTS-hIL-12 afebrilní; peroperačně je povoleno pouze profylaktické použití antibiotik.
• Použití antiepileptických léků indukujících enzymy (EIAED) během 7 dnů před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Levetiracetam (Keppra®) není EIAED a je povolen.
• Jiné souběžné klinicky aktivní maligní onemocnění vyžadující léčbu, s výjimkou nemelanomových rakovin kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo nemetastatického karcinomu prostaty
• Kojící nebo březí samice
• Před expozicí veledimexu
• Použití zkoušeného produktu během předchozích 30 dnů.
• Předcházející expozice inhibitorům drah imunitního kontrolního bodu (např. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 protilátka) nebo jiným činidlům specificky zaměřeným na T buňky
• Užívání léků, které indukují, inhibují nebo jsou substráty CYP450 3A4 před podáním veledimexu bez konzultace s Medical Monitor
• Přítomnost jakékoli kontraindikace pro neurochirurgický výkon
• Použití heparinu nebo jiné antikoagulační terapie nebo kyseliny acetylsalicylové (ASA) nebo protidestičkového léku během dne -7 až 21 by nemělo být použito, pokud to není nutné k léčbě život ohrožujícího onemocnění. Profylaktický subkutánní heparin podle institucionálního protokolu pro prevenci hluboké žilní trombózy (DVT) může být povolen na základě konzultace s lékařským monitorem. Souběžně podávané léky by měly být nadále kontrolovány po konzultaci s lékařským monitorem.
• Nestabilní nebo klinicky významný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru ohrozil bezpečnost subjektu a/nebo jeho soulad s protokolem. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na, anamnézu myokarditidy nebo městnavého srdečního selhání (jak je definováno New York Heart Association funkční třída III nebo IV), nestabilní angina pectoris, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie, infarkt myokardu do 6 měsíců od screeningu, aktivní intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida nebo ILD/pneumonitida v anamnéze vyžadující léčbu systémovými steroidy, nekontrolované astma nebo kolitida.