Badanie Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex w skojarzeniu z cemiplimabem u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym nawracającym lub postępującym

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 i ≤75 lat
• Dostarczenie pisemnej świadomej zgody na resekcję guza (dozwolona suma częściowa), biopsję guza, pobranie próbek i leczenie badanymi produktami przed poddaniem się jakimkolwiek procedurom związanym z badaniem
• Histologicznie potwierdzony glejak wielopostaciowy z tkanki archiwalnej
• Dowody nawrotu/progresji guza za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w neuroonkologii (RANO) po standardowej terapii początkowej. Dopuszczalna jest choroba wieloogniskowa.

• Wcześniejsze standardowe leczenie przeciwnowotworowe, w tym operacja i/lub biopsja i chemioradioterapia. W momencie rejestracji pacjenci musieli wyleczyć się z toksycznych skutków poprzednich terapii, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego. Okresy wypłukiwania z wcześniejszych terapii mają na celu: (okna inne niż wymienione poniżej powinny być dozwolone tylko po konsultacji z Monitorem Medycznym)

  1. Nitromoczniki: 6 tygodni
  2. Inne środki cytotoksyczne: 4 tygodnie
  3. Środki antyangiogenne: 4 tygodnie
  4. Środki celowane, w tym drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej: 2 tygodnie
  5. Terapia szczepionkowa lub CAR-T: 3 miesiące
• Możliwość poddania się standardowym skanom MRI ze środkiem kontrastowym przed rejestracją i po leczeniu
• Status wydajności Karnofsky'ego ≥70

• Odpowiednie rezerwy szpiku kostnego oraz czynność wątroby i nerek, oceniane na podstawie następujących wymagań laboratoryjnych:

  1. Hemoglobina ≥9 g/l
  2. Limfocyty >500/mm3
  3. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/mm3
  4. Płytki krwi ≥100 000/mm3
  5. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN)
  6. Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x GGN
  7. Bilirubina całkowita <1,5 x GGN
  8. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) w granicach normy

• Kobiety w wieku rozrodczym* i aktywni seksualnie mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem pierwszego leczenia, w trakcie badania i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Do wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych należy stabilne stosowanie złożonej (zawierającej estrogeny i progestagen) hormonalnej antykoncepcji (doustnej, dopochwowej, przezskórnej) lub hormonalnej antykoncepcji zawierającej wyłącznie progestagen (doustnej, we wstrzyknięciach, wszczepialnej) związanej z hamowaniem owulacji inicjowanej co najmniej 2 cykle miesiączkowe przed ekranizacja; wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS); obustronne podwiązanie jajowodów; partner po wazektomii; i/lub abstynencji seksualnej**.

  * Kobiety po menopauzie muszą nie miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy, aby nie zostały uznane za zdolne do zajścia w ciążę. Testy ciążowe i antykoncepcja nie są wymagane w przypadku kobiet po udokumentowanej histerektomii lub podwiązaniu jajowodów.

  ** Abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z badanymi metodami leczenia. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki.

• Prawidłowa czynność serca i płuc potwierdzona prawidłowym zapisem EKG z odstępem QTc ≤450 ms i obwodowym wysyceniem tlenem (SpO2) ≥92% w powietrzu pokojowym za pomocą pulsoksymetrii

Kryteria wyłączenia:

• Leczenie radioterapią w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia veledimeksem
• Wcześniejsze leczenie choroby bewacyzumabem (UWAGA: dozwolone jest krótkie stosowanie (< 4 dawki) bewacyzumabu w celu opanowania obrzęku)
• Pacjenci otrzymujący układowe kortykosteroidy w celu leczenia objawów związanych z chorobą w ciągu 4 tygodni poprzedzających dzień -7
• Pacjenci z klinicznie istotnym podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym (np. zagrażająca przepuklina lub konieczność natychmiastowego leczenia paliatywnego) lub niekontrolowanymi napadami padaczkowymi

• Niekontrolowane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C; lub rozpoznanie niedoboru odporności. UWAGA:

  • Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusem HIV, u których zakażenie jest kontrolowane (niewykrywalne miano wirusa (HIV RNA PCR) i liczba CD4 powyżej 350 spontanicznie lub w ramach stabilnego schematu leczenia przeciwwirusowego) są dopuszczone. W przypadku pacjentów z kontrolowanym zakażeniem wirusem HIV monitorowanie zostanie przeprowadzone zgodnie z lokalnymi standardami.
  • Osoby z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBsAg+), które mają kontrolowaną infekcję (PCR DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy poniżej granicy wykrywalności ORAZ otrzymują terapię przeciwwirusową przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B), są dozwolone. Osoby z kontrolowanymi zakażeniami muszą być poddawane okresowej kontroli HBV DNA. Pacjenci muszą kontynuować terapię przeciwwirusową przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab+), którzy mają kontrolowaną infekcję (niewykrywalny RNA HCV metodą PCR albo spontanicznie, albo w odpowiedzi na pomyślną wcześniejszą terapię anty-HCV) są dopuszczeni.
• Stosowanie ogólnoustrojowych leków przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych w leczeniu ostrych, istotnych klinicznie infekcji w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki weledimeksu. Jednoczesne leczenie przewlekłych infekcji jest niedozwolone. Osobnicy muszą być bez gorączki przed wstrzyknięciem Ad-RTS-hIL-12; w okresie okołooperacyjnym dozwolone jest jedynie profilaktyczne stosowanie antybiotyków.
• Stosowanie leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (EIAED) w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Levetiracetam (Keppra®) nie jest EIAED i jest dozwolony.
• Inna współistniejąca klinicznie czynna choroba nowotworowa wymagająca leczenia, z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry lub raka in situ szyjki macicy lub raka gruczołu krokowego bez przerzutów
• Kobiety karmiące lub ciężarne
• Wcześniejsza ekspozycja na Veledimex
• Użycie badanego produktu w ciągu ostatnich 30 dni.
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory szlaków immunologicznych punktów kontrolnych (np. przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4) lub inne czynniki specyficznie ukierunkowane na limfocyty T
• Stosowanie leków, które indukują, hamują lub są substratami CYP450 3A4 przed podaniem weledimeksu bez konsultacji z monitorem medycznym
• Obecność jakichkolwiek przeciwwskazań do zabiegu neurochirurgicznego
• Nie należy stosować heparyny lub innych leków przeciwzakrzepowych, kwasu acetylosalicylowego (ASA) ani leków przeciwpłytkowych w okresie od 7. do 21. dnia, chyba że jest to konieczne w leczeniu choroby zagrażającej życiu. Profilaktyczne podanie heparyny podskórnej zgodnie z protokołem instytucji w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich (DVT) może być dozwolone na podstawie dyskusji z monitorem medycznym. Jednoczesne leki powinny być nadal oceniane w porozumieniu z monitorem medycznym.
• Niestabilny lub istotny klinicznie stan medyczny, który w opinii Badacza lub Monitora Medycznego mógłby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika i/lub przestrzeganiu przez niego protokołu. Przykłady obejmują między innymi zapalenie mięśnia sercowego lub zastoinową niewydolność serca w wywiadzie (zgodnie z definicją III lub IV klasy czynnościowej New York Heart Association), niestabilną dusznicę bolesną, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego, czynną śródmiąższową choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc w wywiadzie wymagające leczenia ogólnoustrojowymi steroidami niekontrolowana astma lub zapalenie jelita grubego.