Исследование Ad-RTS-hIL-12 + веледимекс в комбинации с цемиплимабом у субъектов с рецидивирующей или прогрессирующей глиобластомой

Критерии включения:

• Субъект мужского или женского пола в возрасте ≥18 и ≤75 лет
• Предоставление письменного информированного согласия на резекцию опухоли (допускается промежуточное количество), биопсию опухоли, сбор образцов и лечение исследуемыми препаратами до проведения каких-либо процедур, специфичных для исследования.
• Гистологически подтвержденная глиобластома из архивной ткани
• Доказательства рецидива/прогрессирования опухоли с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с критериями оценки ответа в нейроонкологии (RANO) после стандартной начальной терапии. Допускается многоочаговое заболевание.

• Предшествующее стандартное противоопухолевое лечение, включая хирургическое вмешательство и/или биопсию и химиолучевую терапию. На момент регистрации субъекты должны оправиться от токсических эффектов предыдущего лечения, как это определено лечащим врачом. Предполагается, что периоды вымывания после предшествующей терапии следующие: (окна, отличные от перечисленных ниже, должны быть разрешены только после консультации с медицинским монитором)

  1. Нитромочевины: 6 недель
  2. Другие цитотоксические агенты: 4 недели
  3. Антиангиогенные средства: 4 недели
  4. Таргетные агенты, включая низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы: 2 недели
  5. Вакцинотерапия или CAR-T терапия: 3 месяца
• Возможность пройти стандартные МРТ с контрастным веществом до зачисления и после лечения
• Статус производительности Карновски ≥70

• Адекватные запасы костного мозга и функции печени и почек, оцениваемые по следующим лабораторным требованиям:

  1. Гемоглобин ≥9 г/л
  2. Лимфоциты >500/мм3
  3. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мм3
  4. Тромбоциты ≥100 000/мм3
  5. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x верхний предел нормы (ВГН)
  6. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤2,5 x ВГН
  7. Общий билирубин <1,5 х ВГН
  8. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) в пределах нормальных институциональных ограничений

• Женщины детородного возраста* и сексуально активные мужчины должны согласиться применять высокоэффективные методы контрацепции до начала первого лечения, во время исследования и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы. К высокоэффективным мерам контрацепции относится стабильное использование комбинированных (содержащих эстроген и прогестаген) гормональных контрацептивов (пероральных, интравагинальных, трансдермальных) или только прогестагенных гормональных контрацептивов (пероральных, инъекционных, имплантируемых), связанных с ингибированием овуляции, инициированной за 2 или более менструальных циклов до скрининг; внутриматочная спираль (ВМС); внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС); двусторонняя перевязка маточных труб; вазэктомированный партнер; и/или половое воздержание**.

  * Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы не считаться способной к деторождению. Тестирование на беременность и контрацепция не требуются для женщин с подтвержденной гистерэктомией или перевязкой маточных труб.

  ** Половое воздержание считается высокоэффективным методом только в том случае, если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением. Надежность сексуального воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента.

• Нормальная функция сердца и легких, о чем свидетельствует нормальная ЭКГ с интервалом QTc ≤450 мсек и периферическим насыщением кислородом (SpO2) ≥92% на комнатном воздухе по данным пульсоксиметрии

Критерий исключения:

• Лучевая терапия в течение 4 недель после начала лечения веледимексом
• Предшествующее лечение заболевания бевацизумабом (ПРИМЕЧАНИЕ: разрешено кратковременное применение (< 4 доз) бевацизумаба для контроля отека)
• Субъекты, получающие системные кортикостероиды для лечения симптомов, связанных с заболеванием, в течение 4 недель до дня -7.
• Субъекты с клинически значимым повышением внутричерепного давления (например, надвигающаяся грыжа или потребность в немедленном паллиативном лечении) или неконтролируемыми судорогами

• Неконтролируемая инфекция вирусом иммунодефицита человека, инфекция гепатита В или гепатита С; или диагноз иммунодефицита. ЗАМЕЧАНИЯ:

  • Субъекты с известной ВИЧ-инфекцией, у которых инфекция находится под контролем (неопределяемая вирусная нагрузка (ПЦР РНК ВИЧ) и количество CD4 выше 350 либо спонтанно, либо при стабильном противовирусном режиме), допускаются. Для субъектов с контролируемой ВИЧ-инфекцией мониторинг будет проводиться в соответствии с местными стандартами.
  • Допускаются субъекты с гепатитом В (HBsAg+), у которых имеется контролируемая инфекция (ПЦР ДНК вируса гепатита В в сыворотке ниже предела обнаружения, И которые получают противовирусную терапию гепатита В). Субъекты с контролируемыми инфекциями должны проходить периодический мониторинг ДНК HBV. Пациенты должны оставаться на противовирусной терапии не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
  • Субъекты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (HCV Ab+) с контролируемой инфекцией (неопределяемая РНК HCV с помощью ПЦР либо спонтанно, либо в ответ на успешный предшествующий курс анти-HCV-терапии) допускаются.
• Использование системных антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения острой клинически значимой инфекции в течение 2 недель после первой дозы веледимекса. Сопутствующая терапия при хронических инфекциях не допускается. Перед инъекцией Ad-RTS-hIL-12 у субъектов не должно быть лихорадки; в периоперационном периоде разрешено только профилактическое применение антибиотиков.
• Использование фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов (EIAED) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Леветирацетам (Кеппра®) не является EIAED и разрешен.
• Другое сопутствующее клинически активное злокачественное заболевание, требующее лечения, за исключением немеланомного рака кожи или рака in situ шейки матки или неметастатического рака предстательной железы
• Кормящие или беременные женщины
• Предварительное воздействие веледимекса
• Использование исследуемого продукта в течение предшествующих 30 дней.
• Предварительное воздействие ингибиторов путей иммунных контрольных точек (например, антитела к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4) или других агентов, специфически нацеленных на Т-клетки.
• Использование лекарств, которые индуцируют, ингибируют или являются субстратами CYP450 3A4, до дозирования веледимекса без консультации с медицинским монитором
• Наличие каких-либо противопоказаний к нейрохирургической процедуре
• Использование гепарина или другой антикоагулянтной терапии, или ацетилсалициловой кислоты (АСК), или антитромбоцитарного препарата в течение дня с -7 по день 21 не следует использовать, если это не необходимо для лечения опасного для жизни заболевания. Профилактическое подкожное введение гепарина в соответствии с протоколом учреждения для предотвращения тромбоза глубоких вен (ТГВ) может быть разрешено на основании обсуждения с медицинским монитором. Сопутствующие лекарства следует продолжать пересматривать в консультации с медицинским монитором.
• Нестабильное или клинически значимое заболевание, которое, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, может поставить под угрозу безопасность субъекта и/или соблюдение им протокола. Примеры включают, помимо прочего, миокардит или застойную сердечную недостаточность в анамнезе (по определению функционального класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильную стенокардию, серьезную неконтролируемую сердечную аритмию, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, активный интерстициальный заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит или наличие в анамнезе ИЗЛ/пневмонита, требующее лечения системными стероидами, неконтролируемая астма или колит.