Étude Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex en association avec le cémiplimab chez des sujets atteints de glioblastome récurrent ou progressif

Critère d'intégration:

• Sujet masculin ou féminin ≥18 et ≤75 ans
• Fourniture d'un consentement éclairé écrit pour la résection tumorale (sous-total autorisé), la biopsie tumorale, la collecte d'échantillons et le traitement avec des produits expérimentaux avant de subir toute procédure spécifique à l'étude
• Glioblastome histologiquement confirmé à partir de tissus d'archives
• Preuve de récidive/progression tumorale par imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO) après un traitement initial standard. La maladie multifocale est autorisée.

• Traitement antitumoral antérieur de référence, y compris chirurgie et/ou biopsie et chimioradiothérapie. Au moment de l'inscription, les sujets doivent avoir récupéré des effets toxiques des traitements précédents, tel que déterminé par le médecin traitant. Les périodes de sevrage des traitements antérieurs sont conçues comme suit : (les fenêtres autres que celles énumérées ci-dessous ne doivent être autorisées qu'après consultation avec le moniteur médical)

  1. Nitrosourées : 6 semaines
  2. Autres agents cytotoxiques : 4 semaines
  3. Agents anti-angiogéniques : 4 semaines
  4. Agents ciblés, y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase à petites molécules : 2 semaines
  5. Thérapie vaccinale ou CAR-T : 3 mois
• Capable de subir des examens IRM standard avec un agent de contraste avant l'inscription et après le traitement
• État des performances de Karnofsky ≥70

• Réserves de moelle osseuse adéquates et fonction hépatique et rénale, telles qu'évaluées par les exigences de laboratoire suivantes :

  1. Hémoglobine ≥9 g/L
  2. Lymphocytes > 500/mm3
  3. Nombre absolu de neutrophiles ≥1500/mm3
  4. Plaquettes ≥100 000/mm3
  5. Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  6. Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
  7. Bilirubine totale <1,5 x LSN
  8. Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ou temps de thromboplastine partielle (PTT) dans les limites institutionnelles normales

• Les femmes en âge de procréer* et les hommes sexuellement actifs doivent accepter de pratiquer une contraception hautement efficace avant le début du premier traitement, pendant l'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière dose. Les mesures contraceptives hautement efficaces comprennent l'utilisation stable d'une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) (orale, intravaginale, transdermique) ou une contraception hormonale progestative seule (orale, injectable, implantable) associée à une inhibition de l'ovulation initiée 2 cycles menstruels ou plus avant dépistage; dispositif intra-utérin (DIU); système intra-utérin de libération d'hormones (IUS); ligature bilatérale des trompes ; partenaire vasectomisé; et/ou l'abstinence sexuelle**.

  * Les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour ne pas être considérées comme en âge de procréer. Les tests de grossesse et la contraception ne sont pas nécessaires pour les femmes ayant subi une hystérectomie documentée ou une ligature des trompes.

  ** L'abstinence sexuelle est considérée comme une méthode hautement efficace uniquement si elle est définie comme l'abstinence de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée aux traitements à l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au style de vie préféré et habituel du patient.

• Fonction cardiaque et pulmonaire normale, mise en évidence par un ECG normal avec QTc ≤ 450 msec et saturation périphérique en oxygène (SpO2) ≥ 92 % à l'air ambiant par oxymétrie de pouls

Critère d'exclusion:

• Traitement de radiothérapie dans les 4 semaines suivant le début de veledimex
• Traitement antérieur de la maladie par le bevacizumab (REMARQUE : une utilisation courte (< 4 doses) de bevacizumab pour contrôler l'œdème est autorisée)
• Sujets recevant des corticostéroïdes systémiques pour le traitement des symptômes liés à la maladie au cours des 4 semaines précédant le jour -7
• Sujets présentant une augmentation de la pression intracrânienne cliniquement significative (par exemple, une hernie imminente ou la nécessité d'un traitement palliatif immédiat) ou des crises incontrôlées

• Infection non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine, infection par l'hépatite B ou l'hépatite C ; ou un diagnostic d'immunodéficience. REMARQUE:

  • Les sujets infectés par le VIH connus qui ont une infection contrôlée (charge virale indétectable (PCR de l'ARN du VIH) et nombre de CD4 supérieur à 350, spontanément ou sous traitement antiviral stable) sont autorisés. Pour les sujets dont l'infection par le VIH est contrôlée, la surveillance sera effectuée conformément aux normes locales.
  • Les sujets atteints d'hépatite B (HBsAg +) qui ont une infection contrôlée (PCR ADN du virus de l'hépatite B sérique inférieure à la limite de détection ET recevant un traitement antiviral pour l'hépatite B) sont autorisés. Les sujets avec des infections contrôlées doivent subir une surveillance périodique de l'ADN du VHB. Les patients doivent rester sous traitement antiviral pendant au moins 6 mois au-delà de la dernière dose du médicament expérimental à l'étude.
  • Les sujets qui sont positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC Ac +) qui ont une infection contrôlée (ARN du VHC indétectable par PCR soit spontanément, soit en réponse à un traitement antérieur réussi d'un traitement anti-VHC) sont autorisés.
• Utilisation de médicaments antibactériens, antifongiques ou antiviraux systémiques pour le traitement d'une infection aiguë cliniquement significative dans les 2 semaines suivant la première dose de veledimex. Le traitement concomitant des infections chroniques n'est pas autorisé. Les sujets doivent être apyrétiques avant l'injection d'Ad-RTS-hIL-12 ; seule l'utilisation prophylactique d'antibiotiques est autorisée en périopératoire.
• Utilisation de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED) dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Le lévétiracétam (Keppra®) n'est pas un EIAED et est autorisé.
• Autre maladie maligne concomitante cliniquement active, nécessitant un traitement, à l'exception des cancers non mélanomes de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou du cancer de la prostate non métastatique
• Femmes allaitantes ou enceintes
• Exposition antérieure à veledimex
• Utilisation d'un produit expérimental dans les 30 jours précédents.
• Exposition antérieure à des inhibiteurs des voies de contrôle immunitaire (par exemple, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4) ou à d'autres agents ciblant spécifiquement les cellules T
• Utilisation de médicaments qui induisent, inhibent ou sont des substrats du CYP450 3A4 avant l'administration de veledimex sans consultation avec le moniteur médical
• Présence de toute contre-indication à une intervention neurochirurgicale
• L'utilisation d'héparine ou d'un autre traitement anticoagulant, ou d'acide acétylsalicylique (AAS) ou d'un médicament antiplaquettaire entre le jour -7 et le jour 21 ne doit pas être utilisée à moins qu'elle ne soit nécessaire pour traiter une maladie potentiellement mortelle. L'héparine sous-cutanée prophylactique selon le protocole institutionnel pour la prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) peut être autorisée sur la base d'une discussion avec le moniteur médical. Les médicaments concomitants doivent continuer à être revus en consultation avec le moniteur médical.
• Condition médicale instable ou cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, compromettrait la sécurité d'un sujet et/ou son respect du protocole. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, des antécédents de myocardite ou d'insuffisance cardiaque congestive (telle que définie par la classe fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association), un angor instable, une arythmie cardiaque grave non contrôlée, un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, un interstitiel actif maladie pulmonaire (MPI)/pneumonie ou antécédents de MPI/pneumonie nécessitant un traitement par des stéroïdes systémiques asthme non contrôlé ou colite.