Estudio de Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex en combinación con Cemiplimab en sujetos con glioblastoma recurrente o progresivo

Criterios de inclusión:

• Sujeto masculino o femenino ≥18 y ≤75 años de edad
• Entrega de consentimiento informado por escrito para la resección del tumor (subtotal permitido), biopsia del tumor, recolección de muestras y tratamiento con productos de investigación antes de someterse a cualquier procedimiento específico del estudio
• Glioblastoma confirmado histológicamente a partir de tejido de archivo
• Evidencia de recurrencia/progresión del tumor mediante imágenes de resonancia magnética (MRI) de acuerdo con los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) después de la terapia inicial estándar. Se permite la enfermedad multifocal.

• Tratamiento antitumoral previo estándar de atención que incluye cirugía y/o biopsia y quimiorradiación. Al momento del registro, los sujetos deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de tratamientos previos según lo determine el médico tratante. Los períodos de lavado de las terapias anteriores son los siguientes: (las ventanas que no sean las que se enumeran a continuación deben permitirse solo después de consultar con el monitor médico)

  1. Nitrosoureas: 6 semanas
  2. Otros agentes citotóxicos: 4 semanas
  3. Agentes antiangiogénicos: 4 semanas
  4. Agentes dirigidos, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña: 2 semanas
  5. Terapia basada en vacunas o CAR-T: 3 meses
• Capaz de someterse a resonancias magnéticas estándar con agente de contraste antes de la inscripción y después del tratamiento
• Estado de rendimiento de Karnofsky ≥70

• Reservas adecuadas de médula ósea y función hepática y renal, según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio:

  1. Hemoglobina ≥9 g/L
  2. Linfocitos >500/mm3
  3. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mm3
  4. Plaquetas ≥100.000/mm3
  5. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN)
  6. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤2,5 x LSN
  7. Bilirrubina total <1,5 x LSN
  8. Razón normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro de los límites institucionales normales

• Las mujeres en edad fértil* y los hombres sexualmente activos deben aceptar practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos antes del inicio del primer tratamiento, durante el estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis. Las medidas anticonceptivas altamente efectivas incluyen el uso estable de anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progestágeno) (oral, intravaginal, transdérmico) o anticonceptivos hormonales con progestágeno solo (oral, inyectable, implantable) asociados con la inhibición de la ovulación iniciada 2 o más ciclos menstruales antes de poner en pantalla; dispositivo intrauterino (DIU); sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU); ligadura de trompas bilateral; pareja vasectomizada; y/o abstinencia sexual**.

  * Las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para no ser consideradas en edad fértil. No se requieren pruebas de embarazo ni anticoncepción para mujeres con histerectomía o ligadura de trompas documentada.

  ** La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente.

• Función cardiaca y pulmonar normal evidenciada por un ECG normal con QTc ≤450 mseg y saturación periférica de oxígeno (SpO2) ≥92% en aire ambiente por oximetría de pulso

Criterio de exclusión:

• Tratamiento de radioterapia en las 4 semanas siguientes al inicio de veledimex
• Tratamiento previo de la enfermedad con bevacizumab (NOTA: se permite el uso breve (< 4 dosis) de bevacizumab para controlar el edema)
• Sujetos que reciben corticosteroides sistémicos para el tratamiento de síntomas relacionados con la enfermedad durante las 4 semanas anteriores al Día -7
• Sujetos con aumento de la presión intracraneal clínicamente significativo (p. ej., hernia inminente o necesidad de tratamiento paliativo inmediato) o convulsiones no controladas

• Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana, infección por hepatitis B o hepatitis C; o diagnóstico de inmunodeficiencia. NOTA:

  • Se permiten sujetos con infección por VIH conocida que tienen una infección controlada (carga viral indetectable (PCR de ARN del VIH) y recuento de CD4 superior a 350, ya sea de forma espontánea o con un régimen antiviral estable). Para Sujetos con infección por VIH controlada, el monitoreo se realizará según los estándares locales.
  • Se permiten sujetos con hepatitis B (HBsAg+) que tienen una infección controlada (PCR de ADN del virus de la hepatitis B en suero que está por debajo del límite de detección Y reciben terapia antiviral para la hepatitis B). Los sujetos con infecciones controladas deben someterse a un control periódico del ADN del VHB. Los pacientes deben permanecer en terapia antiviral durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio en investigación.
  • Se permiten sujetos con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C positivos (HCV Ab+) que tienen una infección controlada (ARN del VHC indetectable por PCR, ya sea de forma espontánea o en respuesta a un ciclo previo exitoso de terapia anti-VHC).
• Uso de medicamentos sistémicos antibacterianos, antifúngicos o antivirales para el tratamiento de infecciones agudas clínicamente significativas dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de veledimex. No se permite la terapia concomitante para infecciones crónicas. Los sujetos deben estar afebriles antes de la inyección de Ad-RTS-hIL-12; solo se permite el uso profiláctico de antibióticos en el perioperatorio.
• Uso de fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) en los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: levetiracetam (Keppra®) no es un EIAED y está permitido.
• Otra enfermedad maligna concurrente clínicamente activa, que requiere tratamiento, excepto cánceres de piel no melanoma o carcinoma in situ de cuello uterino o cáncer de próstata no metastásico
• Hembras lactantes o gestantes
• Exposición previa a veledimex
• Uso de un producto en investigación dentro de los 30 días anteriores.
• Exposición previa a inhibidores de las vías de los puntos de control inmunológicos (p. ej., anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4) u otros agentes dirigidos específicamente a las células T
• Uso de medicamentos que inducen, inhiben o son sustratos de CYP450 3A4 antes de la dosificación de veledimex sin consultar con el Monitor Médico
• Presencia de alguna contraindicación para un procedimiento neuroquirúrgico
• El uso de heparina u otra terapia anticoagulante, ácido acetilsalicílico (AAS) o medicamento antiplaquetario entre el día -7 y el día 21 no debe usarse a menos que sea necesario para tratar una enfermedad potencialmente mortal. Se puede permitir la heparina subcutánea profiláctica según el protocolo institucional para la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) según la discusión con el Monitor Médico. Los medicamentos concomitantes deben continuar siendo revisados ​​en consulta con el Monitor Médico.
• Condición médica inestable o clínicamente significativa que, en opinión del Investigador o Monitor Médico, pondría en peligro la seguridad de un sujeto y/o su cumplimiento con el protocolo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, antecedentes de miocarditis o insuficiencia cardíaca congestiva (según la definición de la clase funcional III o IV de la New York Heart Association), angina inestable, arritmia cardíaca grave no controlada, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, intersticial activo enfermedad pulmonar (EPI)/neumonitis o antecedentes de EPI/neumonitis que requieran tratamiento con esteroides sistémicos asma no controlada o colitis.