Undersøgelse af Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex i kombination med Cemiplimab hos forsøgspersoner med recidiverende eller progressivt glioblastom

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde ≥18 og ≤75 år
• Tilvejebringelse af skriftligt informeret samtykke til tumorresektion (subtotal tilladt), tumorbiopsi, prøveindsamling og behandling med undersøgelsesprodukter forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
• Histologisk bekræftet glioblastom fra arkivvæv
• Evidens for tumortilbagefald/-progression ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) i henhold til RANO-kriterier (Response Assessment in Neuro-Oncology) efter indledende standardbehandling. Multifokal sygdom er tilladt.

• Tidligere standard-of-care antitumorbehandling inklusive kirurgi og/eller biopsi og kemoradiation. På registreringstidspunktet skal forsøgspersoner være kommet sig over de toksiske virkninger af tidligere behandlinger som bestemt af den behandlende læge. Udvaskningsperioderne fra tidligere behandlinger er beregnet som følger: (andre vinduer end det, der er anført nedenfor, bør kun tillades efter samråd med lægemonitoren)

  1. Nitrosoureas: 6 uger
  2. Andre cytotoksiske midler: 4 uger
  3. Antiangiogene midler: 4 uger
  4. Målrettede midler, herunder små molekyle tyrosinkinasehæmmere: 2 uger
  5. Vaccinebaseret eller CAR-T-behandling: 3 måneder
• I stand til at gennemgå standard MR-scanninger med kontrastmiddel før indskrivning og efter behandling
• Karnofsky Performance Status ≥70

• Tilstrækkelige knoglemarvsreserver og lever- og nyrefunktion vurderet af følgende laboratoriekrav:

  1. Hæmoglobin ≥9 g/L
  2. Lymfocytter >500/mm3
  3. Absolut neutrofiltal ≥1500/mm3
  4. Blodplader ≥100.000/mm3
  5. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN)
  6. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤2,5 x ULN
  7. Total bilirubin <1,5 x ULN
  8. International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) eller partiel tromboplastintid (PTT) inden for normale institutionelle grænser

• Kvinder i den fødedygtige alder* og seksuelt aktive mandlige forsøgspersoner skal acceptere at anvende højeffektiv prævention før påbegyndelse af den første behandling, under undersøgelsen og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis. Meget effektive svangerskabsforebyggende foranstaltninger omfatter stabil brug af kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonprævention (oral, intravaginal, transdermal) eller hormonel prævention alene med gestagen (oral, injicerbar, implanterbar) forbundet med hæmning af ægløsning påbegyndt 2 eller flere menstruationscyklusser før screening; intrauterin enhed (IUD); intrauterint hormonfrigørende system (IUS); bilateral tubal ligering; vasektomiseret partner; og eller seksuel afholdenhed**.

  * Postmenopausale kvinder skal være amenorrhoe i mindst 12 måneder for ikke at blive betragtet som i den fødedygtige alder. Graviditetstest og prævention er ikke påkrævet for kvinder med dokumenteret hysterektomi eller tubal ligering.

  ** Seksuel afholdenhed betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingerne. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil.

• Normal hjerte- og lungefunktion som påvist af et normalt EKG med QTc ≤450 msek og perifer iltmætning (SpO2) ≥92 % på rumluft ved pulsoximetri

Ekskluderingskriterier:

• Strålebehandling inden for 4 uger efter start af veledimex
• Tidligere behandling af sygdom med bevacizumab (BEMÆRK: kort brug (< 4 doser) af bevacizumab til at kontrollere ødem er tilladt)
• Forsøgspersoner, der fik systemiske kortikosteroider til behandling af sygdomsrelaterede symptomer i de 4 uger forud for dag -7
• Personer med klinisk signifikant øget intrakranielt tryk (f.eks. forestående herniation eller behov for øjeblikkelig palliativ behandling) eller ukontrollerede anfald

• Ukontrolleret infektion med human immundefektvirus, hepatitis B eller hepatitis C infektion; eller diagnosticering af immundefekt. BEMÆRK:

  • Personer med kendt HIV-infektion, som har kontrolleret infektion (upåviselig viral load (HIV RNA PCR) og CD4-tal over 350 enten spontant eller på et stabilt antiviralt regime) er tilladt. For forsøgspersoner med kontrolleret HIV-infektion vil overvågning blive udført i henhold til lokale standarder.
  • Forsøgspersoner med hepatitis B (HBsAg+), som har kontrolleret infektion (serum hepatitis B virus DNA PCR, der er under detektionsgrænsen OG modtager antiviral behandling for hepatitis B), er tilladt. Personer med kontrollerede infektioner skal gennemgå periodisk monitorering af HBV-DNA. Patienter skal forblive i antiviral behandling i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgsmedicin.
  • Forsøgspersoner, der er hepatitis C-virus-antistofpositive (HCV Ab+), som har kontrolleret infektion (upåviselig HCV-RNA ved PCR enten spontant eller som reaktion på et vellykket forudgående anti-HCV-behandlingsforløb) er tilladt.
• Anvendelse af systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral medicin til behandling af akut klinisk signifikant infektion inden for 2 uger efter første veledimex-dosis. Samtidig behandling for kroniske infektioner er ikke tilladt. Forsøgspersoner skal være afebrile før Ad-RTS-hIL-12-injektion; kun profylaktisk antibiotikabrug er tilladt perioperativt.
• Brug af enzyminducerende antiepileptika (EIAED) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Levetiracetam (Keppra®) er ikke en EIAED og er tilladt.
• Anden samtidig klinisk aktiv malign sygdom, der kræver behandling, bortset fra ikke-melanomkræft i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller ikke-metastatisk prostatacancer
• Ammende eller gravide kvinder
• Forudgående eksponering for veledimex
• Brug af et forsøgsprodukt inden for de foregående 30 dage.
• Forudgående eksponering for inhibitorer af immuno-checkpoint-veje (f.eks. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof) eller andre midler, der specifikt målretter mod T-celler
• Brug af medicin, der inducerer, hæmmer eller er substrater for CYP450 3A4 før veledimex-dosering uden samråd med den medicinske monitor
• Tilstedeværelse af enhver kontraindikation for et neurokirurgisk indgreb
• Brug af heparin eller anden anti-koagulationsbehandling eller acetylsalicylsyre (ASA) eller trombocythæmmende lægemiddel inden for dag -7 til dag 21 bør ikke anvendes, medmindre det er nødvendigt for at behandle en livstruende sygdom. Profylaktisk subkutant heparin i henhold til institutionel protokol til forebyggelse af dyb venetrombose (DVT) kan tillades baseret på diskussion med den medicinske monitor. Samtidig medicin bør fortsat gennemgås i samråd med lægemonitoren.
• Ustabil eller klinisk signifikant medicinsk tilstand, der efter efterforskerens eller den medicinske monitors mening ville bringe et forsøgspersons sikkerhed og/eller deres overholdelse af protokollen i fare. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, en historie med myokarditis eller kongestiv hjertesvigt (som defineret af New York Heart Association Functional Class III eller IV), ustabil angina, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening, aktiv interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis eller en historie med ILD/pneumonitis, der kræver behandling med systemiske steroider ukontrolleret astma eller colitis.