Studio di Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex in combinazione con Cemiplimab in soggetti con glioblastoma ricorrente o progressivo

Criterio di inclusione:

• Soggetto maschio o femmina di età ≥18 e ≤75 anni
• Fornitura di consenso informato scritto per la resezione del tumore (subtotale consentito), la biopsia del tumore, la raccolta di campioni e il trattamento con prodotti sperimentali prima di sottoporsi a qualsiasi procedura specifica dello studio
• Glioblastoma istologicamente confermato da tessuto d'archivio
• Evidenza di recidiva / progressione del tumore mediante risonanza magnetica (MRI) secondo i criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO) dopo la terapia iniziale standard. È consentita la malattia multifocale.

• Precedente trattamento antitumorale standard di cura tra cui chirurgia e/o biopsia e chemioradioterapia. Al momento della registrazione, i soggetti devono essersi ripresi dagli effetti tossici dei trattamenti precedenti come determinato dal medico curante. I periodi di sospensione da terapie precedenti sono intesi come segue: (finestre diverse da quelle elencate di seguito dovrebbero essere consentite solo dopo aver consultato il Medical Monitor)

  1. Nitrosourea: 6 settimane
  2. Altri agenti citotossici: 4 settimane
  3. Agenti antiangiogenici: 4 settimane
  4. Agenti mirati, inclusi gli inibitori della tirosin-chinasi a piccole molecole: 2 settimane
  5. Terapia vaccinale o CAR-T: 3 mesi
• In grado di sottoporsi a scansioni MRI standard con mezzo di contrasto prima dell'arruolamento e dopo il trattamento
• Karnofsky Performance Status ≥70

• Adeguate riserve di midollo osseo e funzionalità epatica e renale, valutate dai seguenti requisiti di laboratorio:

  1. Emoglobina ≥9 g/L
  2. Linfociti >500/mm3
  3. Conta assoluta dei neutrofili ≥1500/mm3
  4. Piastrine ≥100.000/mm3
  5. Creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN)
  6. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤2,5 x ULN
  7. Bilirubina totale <1,5 x ULN
  8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) entro i normali limiti istituzionali

• Le donne in età fertile* e i soggetti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di praticare una contraccezione altamente efficace prima dell'inizio del primo trattamento, durante lo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose. Misure contraccettive altamente efficaci includono l'uso stabile di contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) (orale, intravaginale, transdermica) o contraccezione ormonale a base di solo progestinico (orale, iniettabile, impiantabile) associata all'inibizione dell'ovulazione iniziata 2 o più cicli mestruali prima di selezione; dispositivo intrauterino (IUD); sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS); legatura delle tube bilaterale; partner vasectomizzato; e/o astinenza sessuale**.

  * Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per non essere considerate potenzialmente fertili. Test di gravidanza e contraccezione non sono richiesti per le donne con isterectomia documentata o legatura delle tube.

  ** L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente.

• Funzione cardiaca e polmonare normale come evidenziato da un ECG normale con QTc ≤450 msec e saturazione periferica di ossigeno (SpO2) ≥92% in aria ambiente mediante pulsossimetria

Criteri di esclusione:

• Trattamento radioterapico entro 4 settimane dall'inizio di veledimex
• Trattamento precedente della malattia con bevacizumab (NOTA: è consentito un uso breve (<4 dosi) di bevacizumab per il controllo dell'edema)
• - Soggetti che ricevono corticosteroidi sistemici per il trattamento dei sintomi correlati alla malattia durante le 4 settimane precedenti al Giorno -7
• Soggetti con aumento della pressione intracranica clinicamente significativo (ad esempio, ernia imminente o necessità di trattamento palliativo immediato) o convulsioni incontrollate

• Infezione incontrollata da virus dell'immunodeficienza umana, infezione da epatite B o da epatite C; o diagnosi di immunodeficienza. NOTA:

  • Sono ammessi soggetti con infezione da HIV nota che hanno un'infezione controllata (carica virale non rilevabile (HIV RNA PCR) e conta dei CD4 superiore a 350 spontaneamente o con un regime antivirale stabile). Per i soggetti con infezione da HIV controllata, il monitoraggio verrà eseguito secondo gli standard locali.
  • Sono ammessi soggetti con epatite B (HBsAg+) che hanno un'infezione controllata (PCR del DNA del virus dell'epatite B sierica al di sotto del limite di rilevamento E che ricevono una terapia antivirale per l'epatite B). I soggetti con infezioni controllate devono essere sottoposti a monitoraggio periodico dell'HBV DNA. I pazienti devono rimanere in terapia antivirale per almeno 6 mesi oltre l'ultima dose del farmaco sperimentale in studio.
  • Sono ammessi i soggetti che sono positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV Ab+) che hanno un'infezione controllata (HCV RNA non rilevabile mediante PCR spontaneamente o in risposta a un precedente ciclo di terapia anti-HCV).
• Uso di farmaci antibatterici, antimicotici o antivirali sistemici per il trattamento di infezioni acute clinicamente significative entro 2 settimane dalla prima dose di veledimex. La terapia concomitante per le infezioni croniche non è consentita. I soggetti devono essere afebbrili prima dell'iniezione di Ad-RTS-hIL-12; nel perioperatorio è consentito solo l'uso profilattico di antibiotici.
• Uso di farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Nota: Levetiracetam (Keppra®) non è un EIAED ed è consentito.
• Altre malattie maligne concomitanti clinicamente attive, che richiedono un trattamento, ad eccezione dei tumori della pelle diversi dal melanoma o del carcinoma in situ della cervice o del carcinoma della prostata non metastatico
• Donne in allattamento o in gravidanza
• Precedente esposizione a veledimex
• Uso di un prodotto sperimentale nei 30 giorni precedenti.
• Precedente esposizione a inibitori delle vie del checkpoint immunologico (ad es. anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4) o altri agenti specificamente mirati alle cellule T
• Uso di farmaci che inducono, inibiscono o sono substrati del CYP450 3A4 prima della somministrazione di veledimex senza consultare il Medical Monitor
• Presenza di qualsiasi controindicazione per una procedura neurochirurgica
• L'uso di eparina o altra terapia anticoagulante, o acido acetilsalicilico (ASA) o farmaco antiaggregante piastrinico dal giorno -7 al giorno 21 non deve essere utilizzato a meno che non sia necessario per il trattamento di una malattia potenzialmente letale. L'eparina sottocutanea profilattica secondo il protocollo istituzionale per la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) può essere consentita sulla base di una discussione con il Medical Monitor. I farmaci concomitanti dovrebbero continuare a essere rivisti in consultazione con il Medical Monitor.
• Condizione medica instabile o clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore o del monitor medico, metterebbe a repentaglio la sicurezza di un soggetto e/o la sua conformità al protocollo. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, una storia di miocardite o insufficienza cardiaca congestizia (come definito dalla New York Heart Association Functional Class III o IV), angina instabile, grave aritmia cardiaca incontrollata, infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening, interstiziale attiva malattia polmonare (ILD)/polmonite o anamnesi di ILD/polmonite che richiede trattamento con steroidi sistemici asma non controllata o colite.