Studie av Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex i kombinasjon med Cemiplimab hos personer med tilbakevendende eller progressiv glioblastom

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne ≥18 og ≤75 år
• Utlevering av skriftlig informert samtykke for tumorreseksjon (subtotal tillatt), tumorbiopsi, prøvetaking og behandling med undersøkelsesprodukter før gjennomgåelse av studiespesifikke prosedyrer
• Histologisk bekreftet glioblastom fra arkivvev
• Bevis for tilbakefall/progresjon av tumor ved magnetisk resonansavbildning (MRI) i henhold til Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier etter standard initial terapi. Multifokal sykdom er tillatt.

• Tidligere standard-of-care antitumorbehandling inkludert kirurgi og/eller biopsi og kjemoradiasjon. Ved registreringstidspunktet må forsøkspersonene ha kommet seg etter de toksiske effektene av tidligere behandlinger som bestemt av behandlende lege. Utvaskingsperiodene fra tidligere behandlinger er ment som følger: (andre vinduer enn det som er oppført nedenfor bør kun tillates etter konsultasjon med medisinsk monitor)

  1. Nitrosoureas: 6 uker
  2. Andre cellegift: 4 uker
  3. Antiangiogene midler: 4 uker
  4. Målrettede midler, inkludert småmolekylære tyrosinkinasehemmere: 2 uker
  5. Vaksinebasert eller CAR-T-behandling: 3 måneder
• Kan gjennomgå standard MR-undersøkelser med kontrastmiddel før innskrivning og etter behandling
• Karnofsky ytelsesstatus ≥70

• Tilstrekkelige benmargsreserver og lever- og nyrefunksjon, vurdert av følgende laboratoriekrav:

  1. Hemoglobin ≥9 g/L
  2. Lymfocytter >500/mm3
  3. Absolutt nøytrofiltall ≥1500/mm3
  4. Blodplater ≥100 000/mm3
  5. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN)
  6. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤2,5 x ULN
  7. Totalt bilirubin <1,5 x ULN
  8. International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) innenfor normale institusjonelle grenser

• Kvinner i fertil alder* og seksuelt aktive mannlige forsøkspersoner må samtykke i å bruke svært effektiv prevensjon før oppstart av den første behandlingen, under studien og i minst 4 måneder etter siste dose. Svært effektive prevensjonstiltak inkluderer stabil bruk av kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon (oral, intravaginal, transdermal) eller kun gestagen hormonell prevensjon (oral, injiserbar, implanterbar) assosiert med hemming av eggløsning startet 2 eller flere menstruasjonssykluser før screening; intrauterin enhet (IUD); intrauterint hormonfrigjørende system (IUS); bilateral tubal ligering; vasektomisert partner; og eller seksuell avholdenhet**.

  * Postmenopausale kvinner må være amenoré i minst 12 måneder for ikke å bli vurdert som fertile. Graviditetstesting og prevensjon er ikke nødvendig for kvinner med dokumentert hysterektomi eller tubal ligering.

  ** Seksuell avholdenhet betraktes som en svært effektiv metode bare hvis den er definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiebehandlingene. Påliteligheten av seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil.

• Normal hjerte- og lungefunksjon som påvist av et normalt EKG med QTc ≤450 msek og perifer oksygenmetning (SpO2) ≥92 % på romluft ved pulsoksymetri

Ekskluderingskriterier:

• Strålebehandling innen 4 uker etter oppstart av veledimex
• Tidligere behandling av sykdom med bevacizumab (MERK: kort bruk (< 4 doser) av bevacizumab for å kontrollere ødem er tillatt)
• Personer som får systemiske kortikosteroider for behandling av sykdomsrelaterte symptomer i løpet av de 4 ukene før dag -7
• Personer med klinisk signifikant økt intrakranielt trykk (f.eks. forestående herniering eller behov for umiddelbar palliativ behandling) eller ukontrollerte anfall

• Ukontrollert infeksjon med humant immunsviktvirus, hepatitt B eller hepatitt C-infeksjon; eller diagnose av immunsvikt. MERK:

  • Pasienter med kjent HIV-infeksjon som har kontrollert infeksjon (upåviselig viral belastning (HIV RNA PCR) og CD4-tall over 350 enten spontant eller på et stabilt antiviralt regime) er tillatt. For forsøkspersoner med kontrollert HIV-infeksjon vil overvåking bli utført i henhold til lokale standarder.
  • Pasienter med hepatitt B (HBsAg+) som har kontrollert infeksjon (serum hepatitt B virus DNA PCR som er under deteksjonsgrensen OG mottar antiviral behandling for hepatitt B) er tillatt. Personer med kontrollerte infeksjoner må gjennomgå periodisk overvåking av HBV-DNA. Pasienter må forbli på antiviral behandling i minst 6 måneder utover siste dose av undersøkelseslegemiddel.
  • Personer som er hepatitt C-virus-antistoffpositive (HCV Ab+) som har kontrollert infeksjon (upåviselig HCV-RNA ved PCR enten spontant eller som respons på en vellykket tidligere kur med anti-HCV-behandling) er tillatt.
• Bruk av systemiske antibakterielle, antifungale eller antivirale medisiner for behandling av akutt klinisk signifikant infeksjon innen 2 uker etter første veledimex-dose. Samtidig behandling for kroniske infeksjoner er ikke tillatt. Forsøkspersonene må være afebrile før Ad-RTS-hIL-12 injeksjon; kun profylaktisk antibiotikabruk er tillatt perioperativt.
• Bruk av enzyminduserende antiepileptika (EIAED) innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet. Merk: Levetiracetam (Keppra®) er ikke en EIAED og er tillatt.
• Annen samtidig klinisk aktiv ondartet sykdom som krever behandling, bortsett fra ikke-melanom kreft i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen eller ikke-metastatisk prostatakreft
• Ammende eller gravide kvinner
• Tidligere eksponering for veledimex
• Bruk av et undersøkelsesprodukt innen 30 dager før.
• Tidligere eksponering for hemmere av immunsjekkpunktveier (f.eks. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoff) eller andre midler som spesifikt retter seg mot T-celler
• Bruk av medisiner som induserer, hemmer eller er substrater for CYP450 3A4 før veledimex-dosering uten konsultasjon med medisinsk monitor
• Tilstedeværelse av kontraindikasjoner for en nevrokirurgisk prosedyre
• Bruk av heparin eller annen antikoagulasjonsbehandling, eller acetylsalisylsyre (ASA), eller anti-blodplatemedisin innen dag -7 til dag 21 skal ikke brukes med mindre det er nødvendig for å behandle en livstruende sykdom. Profylaktisk subkutant heparin i henhold til institusjonsprotokoll for forebygging av dyp venetrombose (DVT) kan tillates basert på diskusjon med Medical Monitor. Samtidig medisinering bør fortsatt vurderes i samråd med Medical Monitor.
• Ustabil eller klinisk signifikant medisinsk tilstand som etter etterforskeren eller medisinsk monitor vil sette sikkerheten til et individ og/eller deres overholdelse av protokollen i fare. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, en historie med myokarditt eller kongestiv hjertesvikt (som definert av New York Heart Association Functional Class III eller IV), ustabil angina, alvorlig ukontrollert hjertearytmi, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, aktiv interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt eller en historie med ILD/pneumonitt som krever behandling med systemiske steroider ukontrollert astma eller kolitt.