Estudo de Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex em Combinação com Cemiplimabe em Indivíduos com Glioblastoma Recorrente ou Progressivo

Critério de inclusão:

• Indivíduo do sexo masculino ou feminino ≥18 e ≤75 anos de idade
• Fornecimento de consentimento informado por escrito para ressecção do tumor (subtotal permitido), biópsia do tumor, coleta de amostras e tratamento com produtos de investigação antes de passar por qualquer procedimento específico do estudo
• Glioblastoma confirmado histologicamente a partir de tecido de arquivo
• Evidência de recorrência/progressão do tumor por ressonância magnética (MRI) de acordo com os critérios de avaliação de resposta em neuro-oncologia (RANO) após a terapia inicial padrão. Doença multifocal é permitida.

• Tratamento antitumoral padrão de tratamento anterior, incluindo cirurgia e/ou biópsia e quimiorradiação. No momento do registro, os participantes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos de tratamentos anteriores, conforme determinado pelo médico assistente. Os períodos de washout de terapias anteriores têm a seguinte finalidade: (janelas diferentes das listadas abaixo devem ser permitidas somente após consulta ao Monitor Médico)

  1. Nitrosoureias: 6 semanas
  2. Outros agentes citotóxicos: 4 semanas
  3. Agentes antiangiogênicos: 4 semanas
  4. Agentes direcionados, incluindo inibidores de tirosina quinase de moléculas pequenas: 2 semanas
  5. Terapia baseada em vacina ou CAR-T: 3 meses
• Capaz de passar por exames de ressonância magnética padrão com agente de contraste antes da inscrição e após o tratamento
• Status de desempenho de Karnofsky ≥70

• Reservas adequadas de medula óssea e função hepática e renal, avaliadas pelos seguintes requisitos laboratoriais:

  1. Hemoglobina ≥9 g/L
  2. Linfócitos >500/mm3
  3. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/mm3
  4. Plaquetas ≥100.000/mm3
  5. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (ULN)
  6. Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤2,5 x LSN
  7. Bilirrubina total <1,5 x LSN
  8. Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro dos limites institucionais normais

• Mulheres com potencial para engravidar* e indivíduos do sexo masculino sexualmente ativos devem concordar em praticar contracepção altamente eficaz antes do início do primeiro tratamento, durante o estudo e por pelo menos 4 meses após a última dose. Medidas contraceptivas altamente eficazes incluem o uso estável de contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) (oral, intravaginal, transdérmica) ou contracepção hormonal apenas com progestagênio (oral, injetável, implantável) associada à inibição da ovulação iniciada 2 ou mais ciclos menstruais antes de triagem; dispositivo intrauterino (DIU); sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU); laqueadura tubária bilateral; parceiro vasectomizado; e ou abstinência sexual**.

  * As mulheres na pós-menopausa devem estar amenorréicas por pelo menos 12 meses para não serem consideradas como tendo potencial para engravidar. O teste de gravidez e a contracepção não são necessários para mulheres com histerectomia documentada ou laqueadura tubária.

  ** A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações sexuais heterossexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente.

• Função cardíaca e pulmonar normais, evidenciadas por um ECG normal com QTc ≤450 mseg e saturação periférica de oxigênio (SpO2) ≥92% em ar ambiente por oximetria de pulso

Critério de exclusão:

• Tratamento de radioterapia dentro de 4 semanas após o início do veledimex
• Tratamento prévio da doença com bevacizumab (NOTA: é permitido o uso curto (< 4 doses) de bevacizumab para controlar o edema)
• Sujeitos recebendo corticosteroides sistêmicos para tratamento de sintomas relacionados à doença durante as 4 semanas anteriores ao Dia -7
• Indivíduos com pressão intracraniana aumentada clinicamente significativa (por exemplo, herniação iminente ou necessidade de tratamento paliativo imediato) ou convulsões descontroladas

• Infecção descontrolada pelo vírus da imunodeficiência humana, infecção por hepatite B ou hepatite C; ou diagnóstico de imunodeficiência. NOTA:

  • Indivíduos com infecção conhecida por HIV que têm infecção controlada (carga viral indetectável (HIV RNA PCR) e contagem de CD4 acima de 350 espontaneamente ou em regime antiviral estável) são permitidos. Para Indivíduos com infecção por HIV controlada, o monitoramento será realizado de acordo com os padrões locais.
  • Indivíduos com hepatite B (HBsAg+) que têm infecção controlada (PCR de DNA do vírus da hepatite B abaixo do limite de detecção E recebendo terapia antiviral para hepatite B) são permitidos. Indivíduos com infecções controladas devem ser submetidos a monitoramento periódico do DNA do VHB. Os pacientes devem permanecer em terapia antiviral por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento experimental do estudo.
  • Indivíduos que são positivos para anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV Ab+) que têm infecção controlada (RNA do HCV indetectável por PCR, espontaneamente ou em resposta a um curso anterior bem-sucedido de terapia anti-HCV) são permitidos.
• Uso de medicamentos antibacterianos, antifúngicos ou antivirais sistêmicos para o tratamento de infecção aguda clinicamente significativa dentro de 2 semanas após a primeira dose de veledimex. A terapia concomitante para infecções crônicas não é permitida. Os indivíduos devem estar afebris antes da injeção de Ad-RTS-hIL-12; apenas o uso profilático de antibióticos é permitido no perioperatório.
• Uso de drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAED) dentro de 7 dias antes da primeira dose da droga em estudo. Nota: Levetiracetam (Keppra®) não é um EIAED e é permitido.
• Outras doenças malignas clinicamente ativas concomitantes, que requerem tratamento, exceto para câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero ou câncer de próstata não metastático
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Exposição prévia a veledimex
• Uso de um produto experimental nos 30 dias anteriores.
• Exposição prévia a inibidores de vias imunológicas (por exemplo, anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4) ou outros agentes direcionados especificamente para células T
• Uso de medicamentos que induzem, inibem ou são substratos do CYP450 3A4 antes da dosagem de veledimex sem consultar o Monitor Médico
• Presença de qualquer contraindicação para um procedimento neurocirúrgico
• O uso de heparina ou outra terapia anticoagulante, ácido acetilsalicílico (AAS) ou medicamento antiplaquetário entre o dia -7 e o dia 21 não deve ser usado, a menos que seja necessário para tratar uma doença com risco de vida. Heparina subcutânea profilática por protocolo institucional para prevenção de trombose venosa profunda (TVP) pode ser permitida com base em discussão com o Monitor Médico. Os medicamentos concomitantes devem continuar a ser revistos em consulta com o Monitor Médico.
• Condição médica instável ou clinicamente significativa que, na opinião do investigador ou do monitor médico, colocaria em risco a segurança de um sujeito e/ou sua conformidade com o protocolo. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, história de miocardite ou insuficiência cardíaca congestiva (conforme definido pela Classe Funcional III ou IV da New York Heart Association), angina instável, arritmia cardíaca grave não controlada, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, intersticial ativo doença pulmonar (DPI)/pneumonite ou história de DPI/pneumonite requerendo tratamento com esteroides sistêmicos asma não controlada ou colite.