Studie von Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex in Kombination mit Cemiplimab bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Männliches oder weibliches Subjekt im Alter von ≥ 18 und ≤ 75 Jahren
• Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung zur Tumorresektion (Zwischensumme zulässig), Tumorbiopsie, Probenentnahme und Behandlung mit Prüfprodukten vor Durchführung studienspezifischer Verfahren
• Histologisch gesichertes Glioblastom aus Archivgewebe
• Nachweis eines Tumorrezidivs/-progression durch Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß RANO-Kriterien (Response Assessment in Neuro-Oncology) nach Standard-Ersttherapie. Multifokale Erkrankung ist erlaubt.

• Frühere Antitumor-Standardbehandlung, einschließlich Operation und/oder Biopsie und Radiochemotherapie. Zum Zeitpunkt der Registrierung müssen sich die Probanden von den toxischen Wirkungen früherer Behandlungen erholt haben, wie vom behandelnden Arzt festgestellt. Die Wash-out-Zeiten aus früheren Therapien sind wie folgt vorgesehen: (Andere Fenster als die unten aufgeführten sollten nur nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor zugelassen werden)

  1. Nitrosoharnstoffe: 6 Wochen
  2. Andere Zytostatika: 4 Wochen
  3. Antiangiogene Mittel: 4 Wochen
  4. Zielgerichtete Wirkstoffe, einschließlich niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitoren: 2 Wochen
  5. Impfbasierte oder CAR-T-Therapie: 3 Monate
• Kann sich vor der Aufnahme und nach der Behandlung Standard-MRT-Scans mit Kontrastmittel unterziehen
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥70

• Angemessene Knochenmarkreserven und Leber- und Nierenfunktion, wie anhand der folgenden Laboranforderungen beurteilt:

  1. Hämoglobin ≥9 g/l
  2. Lymphozyten >500/mm3
  3. Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/mm3
  4. Blutplättchen ≥100.000/mm3
  5. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  6. Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
  7. Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN
  8. International normalisierte Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb der normalen institutionellen Grenzen

• Frauen im gebärfähigen Alter* und sexuell aktive männliche Probanden müssen zustimmen, vor Beginn der ersten Behandlung, während der Studie und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung zu praktizieren. Hochwirksame Verhütungsmaßnahmen umfassen die stabile Anwendung kombinierter (östrogen- und gestagenhaltiger) hormoneller Kontrazeption (oral, intravaginal, transdermal) oder reiner gestagenhaltiger hormoneller Kontrazeption (oral, injizierbar, implantierbar) in Verbindung mit einer Ovulationshemmung, die 2 oder mehr Menstruationszyklen vor der Einnahme eingeleitet wird Screening; Intrauterinpessar (IUP); intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS); bilaterale Tubenligatur; vasektomierter Partner; und/oder sexuelle Abstinenz**.

  * Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um nicht als gebärfähig angesehen zu werden. Schwangerschaftstests und Verhütung sind bei Frauen mit dokumentierter Hysterektomie oder Tubenligatur nicht erforderlich.

  ** Sexuelle Abstinenz gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden.

• Normale Herz- und Lungenfunktion, nachgewiesen durch ein normales EKG mit QTc ≤ 450 ms und peripherer Sauerstoffsättigung (SpO2) ≥ 92 % bei Raumluft durch Pulsoximetrie

Ausschlusskriterien:

• Strahlentherapiebehandlung innerhalb von 4 Wochen nach Beginn von Veledimex
• Vorherige Behandlung der Krankheit mit Bevacizumab (HINWEIS: kurze Anwendung (< 4 Dosen) von Bevacizumab zur Kontrolle von Ödemen ist erlaubt)
• Subjekte, die während der 4 Wochen vor Tag -7 systemische Kortikosteroide zur Behandlung von krankheitsbedingten Symptomen erhalten
• Patienten mit klinisch signifikant erhöhtem intrakraniellem Druck (z. B. drohende Herniation oder Bedarf an sofortiger palliativer Behandlung) oder unkontrollierten Krampfanfällen

• Unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; oder Diagnose einer Immunschwäche. HINWEIS:

  • Probanden mit bekannter HIV-Infektion, die eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare Viruslast (HIV-RNA-PCR) und CD4-Zahl über 350, entweder spontan oder mit einem stabilen antiviralen Regime), sind zugelassen. Bei Probanden mit kontrollierter HIV-Infektion wird die Überwachung gemäß lokaler Standards durchgeführt.
  • Probanden mit Hepatitis B (HBsAg+), die eine kontrollierte Infektion haben (Serum-Hepatitis-B-Virus-DNA-PCR, die unter der Nachweisgrenze liegt UND eine antivirale Therapie gegen Hepatitis B erhalten), sind zugelassen. Patienten mit kontrollierten Infektionen müssen sich einer regelmäßigen Überwachung der HBV-DNA unterziehen. Die Patienten müssen über die letzte Dosis des Prüfpräparats hinaus mindestens 6 Monate lang eine antivirale Therapie erhalten.
  • Probanden, die Hepatitis-C-Virus-Antikörper-positiv (HCV Ab+) sind und eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare HCV-RNA durch PCR entweder spontan oder als Reaktion auf eine erfolgreiche vorherige Anti-HCV-Therapie), sind zugelassen.
• Anwendung systemischer antibakterieller, antimykotischer oder antiviraler Medikamente zur Behandlung einer akuten klinisch signifikanten Infektion innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Veledimex-Dosis. Eine Begleittherapie bei chronischen Infektionen ist nicht erlaubt. Die Probanden müssen vor der Ad-RTS-hIL-12-Injektion fieberfrei sein; perioperativ ist nur der prophylaktische Einsatz von Antibiotika erlaubt.
• Verwendung von enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAED) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Levetiracetam (Keppra®) ist kein EIAED und erlaubt.
• Andere gleichzeitige klinisch aktive maligne Erkrankung, die behandelt werden muss, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Krebs der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder nicht metastasiertem Prostatakrebs
• Stillende oder schwangere Frauen
• Vorherige Exposition gegenüber Veledimex
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb der letzten 30 Tage.
• Vorherige Exposition gegenüber Inhibitoren von Immuncheckpoint-Signalwegen (z. B. Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper) oder anderen Mitteln, die speziell auf T-Zellen abzielen
• Verwendung von Medikamenten, die CYP450 3A4 induzieren, hemmen oder Substrate von CYP450 3A4 sind, vor der Verabreichung von Veledimex ohne Rücksprache mit dem medizinischen Monitor
• Vorliegen einer Kontraindikation für einen neurochirurgischen Eingriff
• Die Anwendung von Heparin oder einer anderen Antikoagulationstherapie oder Acetylsalicylsäure (ASS) oder Thrombozytenaggregationshemmern zwischen Tag -7 bis Tag 21 sollte nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist zur Behandlung einer lebensbedrohlichen Krankheit erforderlich. Prophylaktisches subkutanes Heparin gemäß dem institutionellen Protokoll zur Vorbeugung tiefer Venenthrombosen (TVT) kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor erlaubt werden. Begleitmedikationen sollten weiterhin in Absprache mit dem Medical Monitor überprüft werden.
• Instabiler oder klinisch signifikanter medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Ermittlers oder medizinischen Monitors die Sicherheit eines Probanden und/oder seine Einhaltung des Protokolls gefährden würde. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Myokarditis oder dekompensierte Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (wie von der New York Heart Association Functional Class III oder IV definiert), instabile Angina pectoris, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening, aktives Interstitial Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis oder ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Behandlung mit systemischen Steroiden erfordern, unkontrolliertes Asthma oder Kolitis.