Studie van Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex in combinatie met cemiplimab bij proefpersonen met recidiverend of progressief glioblastoom

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon ≥18 en ≤75 jaar
• Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming voor tumorresectie (subtotaal toegestaan), tumorbiopsie, monstername en behandeling met onderzoeksproducten voorafgaand aan het ondergaan van studiespecifieke procedures
• Histologisch bevestigd glioblastoom uit archiefweefsel
• Bewijs van tumorrecidief/progressie door middel van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) volgens de criteria van Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) na standaard initiële therapie. Multifocale ziekte is toegestaan.

• Eerdere standaardbehandeling tegen tumoren, inclusief chirurgie en/of biopsie en chemoradiatie. Op het moment van registratie moeten proefpersonen hersteld zijn van de toxische effecten van eerdere behandelingen, zoals vastgesteld door de behandelend arts. De wash-out-periodes van eerdere therapieën zijn als volgt bedoeld: (andere perioden dan hieronder vermeld mogen alleen worden toegestaan ​​na overleg met de medische monitor)

  1. Nitrosurea: 6 weken
  2. Andere cytotoxische middelen: 4 weken
  3. Antiangiogene middelen: 4 weken
  4. Gerichte middelen, waaronder tyrosinekinaseremmers met kleine moleculen: 2 weken
  5. Op vaccins gebaseerde of CAR-T-therapie: 3 maanden
• In staat om standaard MRI-scans met contrastmiddel te ondergaan voor inschrijving en na behandeling
• Karnofsky Prestatiestatus ≥70

• Adequate beenmergreserves en lever- en nierfunctie, zoals beoordeeld aan de hand van de volgende laboratoriumvereisten:

  1. Hemoglobine ≥9 g/L
  2. Lymfocyten >500/mm3
  3. Absoluut aantal neutrofielen ≥1500/mm3
  4. Bloedplaatjes ≥100.000/mm3
  5. Serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN)
  6. Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤2,5 x ULN
  7. Totaal bilirubine <1,5 x ULN
  8. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen normale institutionele grenzen

• Vrouwen die kinderen kunnen krijgen* en seksueel actieve mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptie toe te passen voorafgaand aan de start van de eerste behandeling, tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis. Zeer effectieve anticonceptiemaatregelen omvatten stabiel gebruik van gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie (oraal, intravaginaal, transdermaal) of hormonale anticonceptie met alleen progestageen (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar) geassocieerd met remming van de ovulatie gestart 2 of meer menstruatiecycli voorafgaand aan screening; spiraaltje (IUD); intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS); bilaterale ligatie van de eileiders; gesteriliseerde partner; en of seksuele onthouding**.

  * Postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om niet als vruchtbaar beschouwd te kunnen worden. Zwangerschapstesten en anticonceptie zijn niet vereist voor vrouwen met een gedocumenteerde hysterectomie of tubaligatie.

  ** Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als het wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode die aan de onderzoeksbehandelingen is verbonden. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt.

• Normale hart- en longfunctie zoals blijkt uit een normaal ECG met QTc ≤450 msec en perifere zuurstofverzadiging (SpO2) ≥92% op kamerlucht door pulsoximetrie

Uitsluitingscriteria:

• Bestralingsbehandeling binnen 4 weken na het starten van veledimex
• Voorafgaande behandeling van de ziekte met bevacizumab (LET OP: kort gebruik (< 4 doses) van bevacizumab voor het beheersen van oedeem is toegestaan)
• Proefpersonen die systemische corticosteroïden kregen voor de behandeling van ziektegerelateerde symptomen gedurende de 4 weken voorafgaand aan Dag -7
• Proefpersonen met klinisch significant verhoogde intracraniale druk (bijv. dreigende hernia of behoefte aan onmiddellijke palliatieve behandeling) of ongecontroleerde aanvallen

• Ongecontroleerde infectie met humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B- of hepatitis C-infectie; of diagnose van immunodeficiëntie. OPMERKING:

  • Proefpersonen met een bekende hiv-infectie die een gecontroleerde infectie hebben (ondetecteerbare virale belasting (hiv-RNA-PCR) en CD4-telling boven 350, hetzij spontaan, hetzij op een stabiel antiviraal regime) zijn toegestaan. Voor proefpersonen met een gecontroleerde hiv-infectie zal monitoring worden uitgevoerd volgens lokale normen.
  • Proefpersonen met hepatitis B (HBsAg+) die een gecontroleerde infectie hebben (serum hepatitis B virus DNA PCR die onder de detectiegrens ligt EN antivirale therapie voor hepatitis B krijgen) zijn toegestaan. Proefpersonen met gecontroleerde infecties moeten periodiek worden gecontroleerd op HBV-DNA. Patiënten moeten gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een antivirale behandeling ondergaan.
  • Proefpersonen die hepatitis C-virus-antilichaampositief zijn (HCV Ab+) en die een gecontroleerde infectie hebben (ondetecteerbaar HCV-RNA door PCR hetzij spontaan, hetzij als reactie op een succesvolle eerdere kuur met anti-HCV-therapie) zijn toegestaan.
• Gebruik van systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale medicatie voor de behandeling van acute klinisch significante infectie binnen 2 weken na de eerste dosis Veledimex. Gelijktijdige therapie voor chronische infecties is niet toegestaan. Proefpersonen moeten koorts hebben voorafgaand aan Ad-RTS-hIL-12-injectie; alleen profylactisch antibioticagebruik is perioperatief toegestaan.
• Gebruik van enzyminducerende anti-epileptica (EIAED) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Let op: Levetiracetam (Keppra®) is geen EIAED en is toegestaan.
• Andere gelijktijdige klinisch actieve kwaadaardige ziekte die behandeling vereist, met uitzondering van niet-melanoomkanker van de huid of carcinoma in situ van de cervix of niet-gemetastaseerde prostaatkanker
• Zogende of zwangere vrouwen
• Eerdere blootstelling aan veledimex
• Gebruik van een onderzoeksproduct binnen de voorafgaande 30 dagen.
• Eerdere blootstelling aan remmers van immuno-checkpoint-routes (bijv. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-CTLA-4-antilichaam) of andere middelen die specifiek gericht zijn op T-cellen
• Gebruik van medicijnen die CYP450 3A4 induceren, remmen of substraten zijn van CYP450 3A4 vóór toediening van veledimex zonder overleg met de medische monitor
• Aanwezigheid van enige contra-indicatie voor een neurochirurgische ingreep
• Gebruik van heparine of andere antistollingstherapie, of acetylsalicylzuur (ASA) of bloedplaatjesaggregatieremmers binnen dag -7 tot dag 21 mag niet worden gebruikt, tenzij noodzakelijk om een ​​levensbedreigende ziekte te behandelen. Profylactische subcutane heparine volgens het protocol van de instelling voor de preventie van diepe veneuze trombose (DVT) kan worden toegestaan ​​op basis van overleg met de medische monitor. Gelijktijdige medicatie moet in overleg met de Medische Monitor verder worden beoordeeld.
• Onstabiele of klinisch significante medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, de veiligheid van een proefpersoon en/of hun naleving van het protocol in gevaar zou brengen. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, een voorgeschiedenis van myocarditis of congestief hartfalen (zoals gedefinieerd door New York Heart Association Functional Class III of IV), onstabiele angina, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen, myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, actieve interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis of een voorgeschiedenis van ILD/pneumonitis waarvoor behandeling met systemische steroïden nodig is ongecontroleerde astma of colitis.