Tiotropiumin tulehdusta ehkäisevät vaikutukset potilailla, joilla on stabiili COPD (ANTIOFLAM)
Tiotropiumin anti-inflammatoriset vaikutukset potilailla, joilla on stabiili keuhkoahtaumatauti – monikeskussatunnaistettu, kontrolloitu kaksoissokkotutkimus
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Perustelut: Asetyylikoliini on ensisijainen parasympaattinen välittäjäaine hengitysteissä ja aiheuttaa keuhkoputkien supistumista. Koska kolinerginen sävy näyttää olevan tukosten pääasiallinen palautuva komponentti, muskariinireseptorin antagonismi ja bronkodilataatio ovat antikolinergisen hoidon ensisijainen tavoite potilailla, joilla on krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD). Pitkävaikutteinen antikolinerginen hoito on keskeistä GOLD-vaiheessa B-D, koska keuhkojen toiminta, elämänlaatu paranee ja erityisesti pahenemisvaiheet vähenevät. Pitkävaikutteisen muskariiniantagonistin (LAMA) tiotropiumin aiheuttama pahenemisvaiheiden väheneminen näyttää suuremmalta kuin pitkävaikutteisen beeta-agonistin (LABA) salmeterolin, vaikka keuhkoputkien laajeneminen olisi samanlainen. Myös astmassa on osoitettu, että tiotropiumin lisääminen inhaloitavien kortikosteroidien (ICS)+LABA-yhdistelmähoitoon vähentää vakavien pahenemisvaiheiden määrää. Nämä vaikutukset pahenemistiheyteen viittaavat siihen, että tiotropiumilla saattaa olla tulehdusta ehkäiseviä vaikutuksia hengitysteissä bronkodilatatoristen vaikutusten lisäksi. On olemassa useita eläin- ja in vivo -tutkimuksia, jotka todellakin viittaavat antikolinergisten lääkkeiden anti-inflammatoriseen vaikutukseen.
Tällainen antikolinergisen toimenpiteen anti-inflammatorinen vaikutus voisi olla kliinisesti merkityksellinen; sitä ei kuitenkaan ole aiemmin osoitettu keuhkoahtaumatautipotilailla.
Tutkijat olettavat, että tiotropiumbromidi vähentää jatkuvaa tulehdusta keuhkoahtaumatautipotilailla lumelääkkeeseen verrattuna. Tutkijat odottavat TNF-alfa-mRNA:n vähenemistä ysköksessä tiotropiumbromidihoidon jälkeen.
Tavoite: Tämän tutkimusehdotuksen tavoitteena on arvioida anti-inflammatorisia vaikutuksia 6 viikon tiotropiumhoidon jälkeen lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joilla on stabiili keuhkoahtaumatauti.
Tutkimussuunnitelma: Tämä on monikeskustutkimus, jossa on rinnakkaissuunnittelu, satunnaistettu, kontrolloitu kaksoissokkoutettu tutkimus.
Tutkimuspopulaatio: Mukaan otetaan yhteensä 50 keuhkoahtaumatautipotilasta, joiden sairaustila on vakaa, ja heitä seurataan kahden peräkkäisen käynnin ajan.
Interventio: COPD-potilaat satunnaistetaan hoitoryhmään (tiotropium respimat 5 ug) tai lumelääkeryhmään.
Tärkeimmät tutkimusparametrit/päätepisteet: TNF-alfa-mRNA:n väheneminen indusoidussa ysköksessä on pääparametri arvioitaessa 6 viikon tiotropiumhoidon anti-inflammatorisia vaikutuksia potilailla, joilla on stabiili keuhkoahtaumatauti. Lisäksi arvioidaan muutoksia yskössolujen eroissa ja muissa sytokiiniparametreissa (proteiini, mRNA, LTB4), verisolujen erot, CRP ja sytokiiniparametrit, terveyteen liittyvä elämänlaatu (CCQ, CAT) sekä muutokset keuhkoputkien laajentamisen jälkeen. FEV1.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Groningen, Alankomaat, 9713 GZ
- University Medical Center
-
Leeuwarden, Alankomaat, 8934 AD
- Medical centrum Leeuwarden
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
• Miehet tai naiset, ikä >= 40 vuotta.
- COPD-diagnoosi GOLD-organisaation kriteerien mukaan
- Keuhkolaajennuksen jälkeinen FEV1/FVC-suhde < 70 % (ERS-yhtälöt) ja keuhkoputkia laajentavan lääkkeen jälkeinen FEV1 < 80 % pred.
- Tupakointihistoria > 10 pakkausvuotta.
- keuhkoputkia laajentavan lääkkeen jälkeinen FEV1 > 1,5 litraa ja kyky tuottaa ysköstä hypertonisen suolaliuoksen induktion jälkeen.
- Ei ylempien tai alempien hengitysteiden tulehdusta viimeisten 4 viikon aikana, mikä olisi edellyttänyt antibioottihoitoa tai joka johtuu melko todennäköisestä virusperäisestä etiologiasta.
- Olla vakaassa keuhkoahtaumatautivaiheessa, tutkijan arvioiden mukaan. Mikään systeeminen steroidi- tai antibioottikuuri ei kestä 4 viikkoa hengitysvaikeuksien hoitoon
- Osallistujan tulee ymmärtää hollannin kieltä
- Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus, joka on saatu ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista (mukaan lukien samanaikaisen lääkityksen lopettaminen).
Poissulkemiskriteerit:
• Hoito immuunivastetta moduloivilla aineilla minkä tahansa sairauden hoitoon, mukaan lukien leuktrieenireseptorin salpaajat,
- Hoito pitkävaikutteisilla antikolinergisilla lääkkeillä < 4 viikkoa ennen tutkimuksen alkua.
- Kortikosteroidihoito < 4 viikkoa ennen tutkimuksen alkua.
- Kohdennettu keuhkojen denervaatiohoito menneisyydessä.
- Samanaikainen astman diagnoosi.
- Mikä tahansa merkittävä muu keuhkosairaus tai -häiriö (esim. tunnettu alfa1-antitrypsiinin puutos, merkittävä keuhkoputkentulehdus), kuten tutkija arvioi.
- Kapeakulmaglaukooma.
- Atsitromysiini-ylläpitohoito.
- Aktiivinen pahanlaatuinen sairaus (vähintään 5 vuotta pahanlaatuisesta taudista vapaa)
- Muu merkittävä sairaus tai häiriö (kuten sydän- ja verisuoni-, maha-suoli-, maksa-, munuais-, neurologinen, tuki- ja liikuntaelimistön, endokriininen, aineenvaihdunta (mukaan lukien diagnosoitu diabetes), pahanlaatuinen, psykiatrinen, vakava fyysinen vamma), joka voi tutkijoiden mielestä joko aiheuttaa potilaan vaarassa tutkimukseen osallistumisen vuoksi tai voi vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin tai potilaan kykyyn osallistua tutkimukseen.
Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi ilman tehokasta ehkäisyä, elleivät he täytä seuraavaa postmenopausaalisen määritelmää: 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia tai 6 kuukautta spontaania kuukautisia, kun seerumin FSH > 40 mIU/ml tai yhden tai useamman seuraavat hyväksytyt ehkäisymenetelmät:
- Kirurginen sterilointi (esim. molemminpuolinen munanjohtimien ligaation, kohdunpoisto).
- Hormonaalinen ehkäisy (istutettava, laastari, suun kautta otettava, ruiskeena annettava).
- Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/voidetta/peräpuikkoa.
- Jatkuva raittius.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Tiotropium respimat
Tiotropium respimat 2,5 mikrogrammaa kahdesti kerran päivässä
|
Osallistujat satunnaistetaan kaksoissokkoutetusti tiotropium- tai lumelääkehoitoon kuuden viikon ajaksi
|
|
Placebo Comparator: Placebo respimat
Placebo respimat kahdesti kerran päivässä
|
Osallistujat satunnaistetaan kaksoissokkoutetusti tiotropium- tai lumelääkehoitoon kuuden viikon ajaksi
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos TNF-alfa-pitoisuudessa (mRNA-taso) indusoidussa ysköksessä
Aikaikkuna: Hoidon kesto 6 viikkoa
|
Arvioida, aiheuttaako 6 viikon tiotropiumhoito anti-inflammatorisia vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joilla on stabiili keuhkoahtaumatauti, mitattuna TNF-alfa-mRNA-tason muutoksella indusoidussa ysköksessä
|
Hoidon kesto 6 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos ysköksen soluerojen pitoisuudessa indusoidussa ysköksessä
Aikaikkuna: Hoidon kesto 6 viikkoa
|
Arvioida, aiheuttaako 6 viikon tiotropiumhoito anti-inflammatorisia vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joilla on stabiili keuhkoahtaumatauti, mitattuna muutoksella yskössolujen eroissa (% kokonaissoluista) indusoidussa ysköksessä
|
Hoidon kesto 6 viikkoa
|
|
LTB4-pitoisuuden muutos indusoidussa ysköksessä
Aikaikkuna: Hoidon kesto 6 viikkoa
|
Arvioida, aiheuttaako 6 viikon tiotropiumhoito tulehdusta estäviä vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joilla on stabiili keuhkoahtaumatauti, mitattuna LTB4-tason muutoksella (pg/ml) indusoidussa ysköksessä
|
Hoidon kesto 6 viikkoa
|
|
Muutos sytokiiniproteiinitason pitoisuudessa indusoidussa ysköksessä
Aikaikkuna: Hoidon kesto 6 viikkoa
|
Arvioida, aiheuttaako 6 viikon tiotropiumhoito anti-inflammatorisia vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joilla on stabiili keuhkoahtaumatauti, mitattuna sytokiiniproteiinitasojen muutoksella (IL-8, IL-6, MCP-1, TNF-a, MIP- 1beta, TGF-beta, MPO, ECP; pg/ml) indusoidussa ysköksessä
|
Hoidon kesto 6 viikkoa
|
|
Muutos sytokiinin mRNA-tason pitoisuudessa indusoidussa ysköksessä
Aikaikkuna: Hoidon kesto 6 viikkoa
|
Arvioida, aiheuttaako 6 viikon tiotropiumhoito anti-inflammatorisia vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joilla on stabiili keuhkoahtaumatauti, mitattuna muutoksella IL-8:n, IL-6:n, MCP-1:n, TNF-a:n ja MIP-sytokiinin mRNA-tasoissa. 1beta, TGF-beta, MPO, ECP indusoidussa ysköksessä
|
Hoidon kesto 6 viikkoa
|
|
Soluerojen + CRP:n pitoisuuden muutos veren seerumissa
Aikaikkuna: Hoidon kesto 6 viikkoa
|
Arvioida, aiheuttaako 6 viikon tiotropiumhoito anti-inflammatorisia vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joilla on stabiili keuhkoahtaumatauti, mitattuna muutoksella solujen eroissa (10^9/l) +CRP (mg/l) veriseerumissa.
|
Hoidon kesto 6 viikkoa
|
|
Muutos sytokiiniproteiinipitoisuudessa veren seerumissa
Aikaikkuna: Hoidon kesto 6 viikkoa
|
Arvioida, aiheuttaako 6 viikon tiotropiumhoito anti-inflammatorisia vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joilla on stabiili keuhkoahtaumatauti, mitattuna sytokiiniproteiinitasojen (IL-6,TNF-a,siCAM; pg/ml) muutoksella veren seerumissa.
|
Hoidon kesto 6 viikkoa
|
|
Muutos terveyteen liittyvässä elämänlaadussa (CCQ, CAT-kyselyt)
Aikaikkuna: Hoidon kesto 6 viikkoa
|
Arvioida, aiheuttaako 6 viikon tiotropiumhoito anti-inflammatorisia vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joilla on stabiili keuhkoahtaumatauti, mitattuna terveyteen liittyvässä elämänlaadussa (CCQ- ja CAT-kyselyt)
|
Hoidon kesto 6 viikkoa
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Erot geenin ilmentymisessä mitattuna yskösnäytteistä
Aikaikkuna: Hoidon kesto 6 viikkoa
|
Yskösnäytteiden RNA-sekvensointi
|
Hoidon kesto 6 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Wouter van Geffen, MD PhD, Medical centrum Leeuwarden, Department of pulmonology
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- "Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2017 Report: GOLD Executive Summary." Claus F. Vogelmeier, Gerard J. Criner, Fernando J. Martinez, Antonio Anzueto, Peter J. Barnes, Jean Bourbeau, Bartolome R. Celli, Rongchang Chen, Marc Decramer, Leonardo M. Fabbri, Peter Frith, David M.G. Halpin, M. Victorina Lopez Varela, Masaharu Nishimura, Nicolas Roche, Roberto Rodriguez-Roisin, Don D. Sin, Dave Singh, Robert Stockley, Jorgen Vestbo, Jadwiga A. Wedzicha and Alvar Agusti. Eur Respir J 2017; 49: 1700214. Eur Respir J. 2017 Jun 22;49(6):1750214. doi: 10.1183/13993003.50214-2017. Print 2017 Jun. No abstract available.
- Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, Decramer M; UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1543-54. doi: 10.1056/NEJMoa0805800. Epub 2008 Oct 5.
- Bathoorn E, Liesker J, Postma D, Koeter G, van Oosterhout AJ, Kerstjens HA. Safety of sputum induction during exacerbations of COPD. Chest. 2007 Feb;131(2):432-8. doi: 10.1378/chest.06-2216.
- Brightling CE, Monterio W, Green RH, Parker D, Morgan MD, Wardlaw AJ, Pavord D. Induced sputum and other outcome measures in chronic obstructive pulmonary disease: safety and repeatability. Respir Med. 2001 Dec;95(12):999-1002. doi: 10.1053/rmed.2001.1195.
- Gosens R, Zaagsma J, Meurs H, Halayko AJ. Muscarinic receptor signaling in the pathophysiology of asthma and COPD. Respir Res. 2006 May 9;7(1):73. doi: 10.1186/1465-9921-7-73.
- Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, Paggiaro P, Beck E, Vandewalker M, Sigmund R, Seibold W, Moroni-Zentgraf P, Bateman ED. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med. 2012 Sep 27;367(13):1198-207. doi: 10.1056/NEJMoa1208606. Epub 2012 Sep 2.
- Kistemaker LE, Bos IS, Menzen MH, Maarsingh H, Meurs H, Gosens R. Combination therapy of tiotropium and ciclesonide attenuates airway inflammation and remodeling in a guinea pig model of chronic asthma. Respir Res. 2016 Feb 4;17:13. doi: 10.1186/s12931-016-0327-6.
- Kistemaker LE, Gosens R. Acetylcholine beyond bronchoconstriction: roles in inflammation and remodeling. Trends Pharmacol Sci. 2015 Mar;36(3):164-71. doi: 10.1016/j.tips.2014.11.005. Epub 2014 Dec 13.
- Kistemaker LE, Oenema TA, Meurs H, Gosens R. Regulation of airway inflammation and remodeling by muscarinic receptors: perspectives on anticholinergic therapy in asthma and COPD. Life Sci. 2012 Nov 27;91(21-22):1126-33. doi: 10.1016/j.lfs.2012.02.021. Epub 2012 Mar 3.
- Perng DW, Tao CW, Su KC, Tsai CC, Liu LY, Lee YC. Anti-inflammatory effects of salmeterol/fluticasone, tiotropium/fluticasone or tiotropium in COPD. Eur Respir J. 2009 Apr;33(4):778-84. doi: 10.1183/09031936.00115308. Epub 2009 Jan 7.
- Powrie DJ, Wilkinson TM, Donaldson GC, Jones P, Scrine K, Viel K, Kesten S, Wedzicha JA. Effect of tiotropium on sputum and serum inflammatory markers and exacerbations in COPD. Eur Respir J. 2007 Sep;30(3):472-8. doi: 10.1183/09031936.00023907. Epub 2007 May 15.
- Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, Schmidt H, Rutten-van Molken MP, Beeh KM, Rabe KF, Fabbri LM; POET-COPD Investigators. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011 Mar 24;364(12):1093-1103. doi: 10.1056/NEJMoa1008378.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Neurotransmitterit
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Parasympatolyytit
- Autonomiset agentit
- Ääreishermoston aineet
- Kolinergiset antagonistit
- Kolinergiset aineet
- Antikonvulsantit
- Keuhkoputkia laajentavat aineet
- Astmaattiset aineet
- Hengityselinten aineet
- Tiotropiumbromidi
- Bromidit
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2018-002173-22
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .