Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Allergeeniimmunoterapian vaikutus antiviraaliseen immuniteettiin potilailla, joilla on allerginen astma (VITAL)

torstai 5. toukokuuta 2022 päivittänyt: Celeste Porsbjerg, Bispebjerg Hospital

Allergeeniimmunoterapian vaikutus antiviraaliseen immuniteettiin potilailla, joilla on allerginen astma - satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu HDM-AIT-tutkimus

Tavoite: Tutkia allergeeniimmunoterapian (AIT) mahdollisia immuunivastetta moduloivia vaikutuksia hengitysteiden immuniteettiin potilailla, joilla on allerginen astma (AA).

Taustaa: Allerginen herkistyminen aeroallergeeneille on yleinen astman rinnakkaissairaus, joka liittyy yleisempiin ja vakavampiin astmakohtauksiin. Tutkijat ovat äskettäin osoittaneet, että allergisesta astmasta kärsivillä potilailla on myös lisääntynyt keuhkokuumeriski, ja siksi astman allergia voi liittyä suhteelliseen hengityselinten immuunipuutokseen. Suurentunut riski kuitenkin poistui AIT:tä hoidetuista potilaista.

Menetelmät: Kotipölypunkille (HDM) herkistyneet astmapotilaat otetaan mukaan satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun HDM-AIT-tutkimukseen. Potilaille suunnitellaan 9 käyntiä 8 kuukauden ajalle, mukaan lukien satunnaistaminen kuuden kuukauden hoitoon joko HDM-AIT:llä (Acarizax/Odactra) tai lumelääkeellä. Primaariset interferonit (IFN) tyyppi I ja III tutkitaan ihmisen keuhkoputkien epiteelisoluissa ensisijaisena tuloksena. Toissijaiset tulokset, kuten: Tulehdukselliset sytokiinit, immunologinen fenotyyppi ja immunohistokemia tutkitaan keuhkoputkien biopsioissa, veressä, bronkoalveolaarisessa huuhtelunesteessä, ysköksessä ja HDM-laastarin biopsioissa sekä perusteellisessa hengitys- ja allergiaarvioinnissa.

Odotetut tulokset: Tutkijat odottavat, että AA-potilailla on 1) vähentynyt antiviraalisen tyypin I ja III IFN:n tuotanto ja että AIT lisää näitä toimenpiteitä. 2) Antibakteerinen vaste vähenee IL12:n, ß-defensiinin ja IFN-y:n ansiosta ja että AIT lisää näitä toimenpiteitä. 3) Lopuksi tutkijat odottavat, että T-soluvaste on säädellyt (Th1↓1/Th2↑) potilailla, joilla on AA, ja että nämä löydökset moduloituvat immunosuojaavaan suuntaan AIT:n jälkeen.

Näkökulmat: Tämä projekti laajentaa ymmärrystämme allergian kliinisestä merkityksestä astmassa täysin uuteen suuntaan ja näyttää, kuinka AIT voi moduloida immuunivastetta infektioiden ehkäisemiseksi.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

1.1 Tausta Hengitysteiden virusinfektiot ovat suurin syy astman akuuttiin pahenemiseen. Tärkeää on myös, että nämä infektiot voivat myös altistaa bakteeri-infektioille. Allergista astmaa sairastavat potilaat kärsivät useammin alahengitystieinfektioista, vakavammista ja pitkäaikaisista alahengitysteiden oireista terveisiin verrokkeihin verrattuna. Näin ollen antibioottien käyttötarve voi osittain heijastaa lisääntynyttä alttiutta virusinfektioille allergisessa astmassa. Tutkijat ovat äskettäin osoittaneet, että allergisesta astmasta kärsivillä potilailla on suurempi riski saada antibiootteja hengitystieinfektioiden hoitoon verrattuna ei-allergisille astmapotilaille. Muut tutkimukset ovat tunnistaneet allergisen herkistymisen ja hengitysteiden virusinfektiot synergisiksi riskitekijöiksi astman pahenemisvaiheessa. Nämä havainnot viittaavat mahdolliseen yhteyteen allergisen herkistymisen, astman ja heikentyneen immuunivasteen välillä hengitystieinfektioita vastaan. Lisäksi tutkijat ovat havainneet, että allergeenispesifinen immunoterapia (AIT) vähentää riskiä saada antibiootteja hengitystieinfektioihin potilailla, joilla on allerginen astma. Nämä uudet havainnot tekevät mielenkiintoiseksi tutkia mekanistisia reittejä kohdesoluissa, jotka on altistettu AIT:lle.

Äskettäisessä tutkimuksessa, jossa tutkittiin mahdollisia allergeenin ja virusinfektion väliseen vuorovaikutukseen liittyviä mekanismeja, tutkijat havaitsivat, että huonepölypunkki (HDM) heikentää virusärsykkeen (TLR3) aiheuttamia tyypin I ja tyypin III interferoneja astmapotilaiden keuhkoputken epiteelisoluissa ja vastaavasti. astman pahenemisen in vivo -hiirimallissa. Tähän uuteen havaintoon liittyi HDM:n suora vaikutus TLR3-glykosylaation vähentämiseen. Siksi HDM-altistuminen potilailla, joilla on allerginen astma, voi myös myötävaikuttaa puutteelliseen antiviraaliseen vasteeseen häiritsemällä antiviraalisen signaloinnin kannalta tärkeitä komponentteja, kuten TLR3:a. Lisäksi tutkijat ovat havainneet, että HDM:llä on kyky indusoida ylävirran Th2-sytokiinien, kuten IL-33:n, yli-ilmentymistä, mikä voi myötävaikuttaa astman pahenemiseen. Tutkimuksissamme HDM erottuu eri allergeenien joukosta aiheuttaen sekä tulehdusta aiheuttavien vaurioihin liittyvien aineenvaihduntakuvioiden vapautumisen että heikentyneen interferonivasteen.

Tässä tutkimuksessa tutkijoilla on ainutlaatuinen tilaisuus tutkia ihmisen in vivo HDM-AIT:n vaikutuksia tyypin I ja tyypin III interferonien keuhkoputken epiteelisolujen tuotantoon sekä Th1/Th2-tulehduksen välistä tasapainoa vasteena virukselle. ja bakteerilaukaisimet. Tutkijat spekuloivat, että altistuminen HDM-allergeenille voi altistaa astman pahenemisvaiheille aiheuttamalla antiviraalisen interferonijärjestelmän sekä Th1/Th2-tulehduksen säätelyn häiriintymisen ja sitten, että HDM-sensitiivistä allergista astmaa (AA) sairastavien potilaiden herkkyys lisää synnynnäistä interferonia. vastaus.

1.2 Hypoteesi

  1. Viruksen aiheuttama tyypin I ja tyypin III IFN lisääntyy HBECS:ssä potilailla, joilla on allerginen astma ja jotka ovat herkistyneet HDM:lle 24 viikon Acarizax-hoidon jälkeen.
  2. Viruksen aiheuttama tyypin I ja III IFN-vaste on heikentynyt HDM:lle herkistyneiden allergisen astman potilaiden HBEC:issä ennen 24 viikon Acarizax-hoitoa.

1.3 Tutkimuslääketieteellinen tuote (IMP): ACARIZAX Acarizax on sublingvaalinen allergeeniimmunoterapia (SLIT) HDM-allergisen nuhan (AR) ja allergisen astman (AA) hoitoon. Acarizax koostuu standardoidusta allergeeniuutteesta HDM:n Dermatophagoides pteronyssinus- ja Dermatophagoides farina -kasveista.

Acarizaxin tehoa on testattu satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa, lumekontrolloiduissa tutkimuksissa lisähoitona parhaana AR:n ja AA:n ylläpitohoitona. Acarizaxin kliininen vaikutus on osoitettu 8-14 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta, ja kliinisestä vaikutuksesta on saatavilla tietoa jopa 18 kuukauden hoidon ajalta. Acarizaxin havaittiin lyhentävän aikaa ensimmäiseen pahenemiseen (riskisuhde 0,7) potilailla, joilla on AA. Acarizaxin on osoitettu vähentävän päivittäistä keskimääräistä inhaloitavaa kortikosteroidia (budesonidia) 81 mikrogrammalla/vrk (95 % CI: 27-136 mikrogrammaa/vrk). AR:ssa Acarizaxin on osoitettu alentavan kokonaisnuhan pistemäärää (TCRS). Meta-analyysi AIT:n tehokkuudesta atooppisessa ihottumassa osoittaa kohtalaista tehokkuutta. Siksi aiomme tutkia immunologisen fenotyypin mahdollista muutosta tutkimustuloksena.

AIT on tunnettu yli 100 vuotta mahdollisena parantavana ja spesifisenä hoitona allergisiin sairauksiin. Mekanismi, jolla AIT toimii, on huonosti ymmärretty, mutta keskeinen kohde on todennäköisesti immunopatologian modulointi. Immuunijärjestelmän säätelyhäiriöillä uskotaan olevan olennainen rooli atooppisissa sairauksissa, ja siihen vaikuttavat useat monimutkaiset säätelymekanismit. AIT:n vakiintuneet immuunimoduloivat vaikutukset luokitellaan seuraavan tyyppisiin tapahtumiin:

Pöytä 1. AIT:n mekanismit Tapahtumien järjestys Tapahtumat Muutos Aika alkuperäiseen muutokseen

  1. Basofiilien ja syöttösolujen aktiivisuus ja IgE-välitteisen histamiinin degranulaatio vähenee välittömästi
  2. Allergeenispesifisten Treg- ja Breg-solujen induktio ja allergeenispesifisten Th1- ja Th2-solujen suppressio Lisää päiviä viikkoihin
  3. Spesifinen IgE Varhainen nousu, jota seuraa krooninen lasku lähtötasoon Viikoista vuosiin
  4. Spesifinen IgG4 lisääntyy jatkuvasti hoidon keston ajan Viikot
  5. Kudoksissa asuvat eosinofiilit, basofiilit ja syöttösolut ja niiden välittäjien vapautuminen Vähenee kuukausia
  6. Tyypin 1 ihon reaktiivisuuden lasku Kuukausia

1.4 Perustelut

Antiviraalinen immuniteetti Interferonit (IFN:t) ovat välttämättömiä sytokiinejä virusten vastaisessa puolustuksessa. IFN:itä tuottavat monet solutyypit keuhkoissa, joissa ihmisen keuhkoputkien epiteelisolut (HBEC) ja plasmasytoidiset dendriittisolut (pDC:t) ovat tärkeimpiä tuottajia. IFN:ien tärkeimpiä vaikutuksia ovat viruksen tunkeutumisen estäminen naapurisoluihin pilkkomalla virusnukleiinihappoa ja estämällä viruksen replikaatiota ja indusoimalla apoptoosia sairastuneissa soluissa. HBEC:t ovat kriittisiä riittävän synnynnäisen immuunivasteen kehittymiselle virusinfektiota vastaan. Yhä useammat todisteet viittaavat siihen, että astmaa ja allergista astmaa sairastavien potilaiden HBECS:llä on heikentynyt kyky erittää tyypin I (IFN-beeta) ja III (IFN-lambda) interferoneja virusinfektion yhteydessä. Lisäksi IFN-beeta ja IFN-lambda voivat käänteisesti korreloida tyypin 2 tulehduksen tason kanssa hengitysteiden epiteelissä.

pDC:t ovat välttämättömiä vaikuttajia primaarisessa synnynnäisessä immuunipuolustuksessa virusinfektioita vastaan, vapauttaen suuria määriä IFN-alfaa ja ohjaamalla CD4-lymfosyyttien Th1-polarisaatiota. Kuitenkin pDC:illä on myös tärkeä rooli antigeeniä esittelevinä soluina, joiden avulla ne voivat ohjata Th2-polarisaatiota, lisäämällä IgE-tuotantoa B-soluissa ja mahdollistaen FcepsilonR1-alfa-reseptorien ristisilloittumisen. Mielenkiintoista on, että äskettäin on osoitettu, että viruksen aiheuttamaa IFN-alfan vapautumista vähensi FcepsilonR1-alfa-reseptorin aktivoituminen pDC:ssä allergeenialtistuksella, mikä viittaa mahdolliseen yhteyteen allergian ja heikentyneen viruspuolustuksen välillä. Potilailla, joilla oli allerginen astma, viruksen aiheuttama IFN-alfan vapautuminen heikkeni PBMC:ssä, mikä viittaa systeemisemmälle vaikutukselle vasteena keuhkoputkiinfektiolle.

AIT: Mekanismit, jotka johtavat allergisen tulehduksen tukahduttamiseen Yleisesti tunnustetaan, että Th2/Treg-solujen sietokyky on ratkaiseva allergisen tulehduksen kehittymiselle tai tukahduttamiselle. Treg-solut erittävät suuria määriä välttämättömiä suppressorisytokiineja IL-10 ja TGF-beeta. Nämä sytokiinit edistävät Th2-välitteisen allergisen sairauden hallintaa monin tavoin. Treg-solut säätelevät B-soluja indusoimalla kilpailevan IgG4- ja IgA-vasteen, mikä johtaa IgE:n suppressioon. Lisäksi Treg-solut voivat estää syöttösolujen, basofiilien ja eosinofiilien aktivoitumista ja degranulaatiota. Lopuksi Treg-solut estävät Th2-soluja, jotka ohjautuvat kudosten ja epiteelisolujen aktivaatioon ja proinflammatoristen sytokiinien tuotantoon. Breg-solut säätelevät liiallisia tulehdusvasteita erittymällä IL-10:tä, tukevat Treg-solujen erilaistumista ja indusoivat IgG4:n synteesiä. Nämä vaikutukset voivat liittyä vasteeseen AIT:hen ja korreloida kliinisen paranemisen kanssa. Siten AIT voi johtaa keuhkoputkien, nenän ja sidekalvon hyperreaktiivisuuden vähenemiseen, mikä heijastaa taustalla olevan limakalvotulehduksen vähenemistä. Anti-IgE-hoito parantaa virusinfektioihin liittyvien astman pahenemisvaiheiden kausivaihteluita, jotka voivat liittyä lisääntyneeseen alkuperäiseen interferonivasteeseen virusinfektioille. Näin ollen spekuloimme, että AIT:n mahdolliset immunomoduloivat vaikutukset, jotka johtavat reseptiantibioottien riskin pienenemiseen, ovat nettotulos allergeenien aiheuttamasta limakalvon Th-2-tulehduksesta, jota välittää primaaristen IFN-puolustusvasteiden lisääntyminen virusinfektioille.

6.6 Tutkimuksen hallinto ja valvonta

6.6.1 Tutkimuspaikka Bispebjergin sairaala, Dep. Respiratory Medicine Bispebjerg Bakke 23, sisäänkäynti 66 DK - 2400 Copenhagen NV Tanska Puhelin: (+45) 35 31 35 69 Faksi: (+45) 35 31 21 79

6.6.12 Muut analyysipaikat

  • Immunologian ja mikrobiologian laitos, Kööpenhaminan yliopisto
  • Hengityselinten immunofarmakologian laitos Lundin yliopisto
  • ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, 2970 Hoersholm

6.6.13 Tutkimuksen rekisteröinti ja viranomaiset Tutkimuskoodi: VITAL EudraCT: 2019-003261-18 Eettisen komitean lehtinumero: H-19052148 Tanskan lääkevirasto: 2019-003261-18 ClinicalTrial.gov: NCT04100902

6.6.14 Ohjauskomitea Christian Uggerhoej Woehlk, M.D., Ph.D-opiskelija Asger Sverrild, M.D., Ph.D. Charlotte Menné Bonefeld, professori Lena Uller Ass. Professori Steen Roenborg, M.D. Ph.D. Celeste Porsbjerg, professori, M.D.

6.6.15 Osallistujat ja yhteistyökumppanit

  1. Apteekki: Region Hovedstadens Apotek, Marielundvej 25, 2730 Herlev, Tanska.
  2. Peter Arvidsson, M.D., PhD.: ALK-Abelló Nordic A/S, Kungbacke Sweden
  3. Peter Sejer Andersen: ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, Bygn. 9, 2970 Hoersholm
  4. Peter Adler Würtzen, vanhempi asiantuntija, PhD: ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, Bygn. 9, 2970 Hoersholm

8. TILASTOANALYYSI 8.1 Otoskokoarvio Otoskokolaskelmat on tehty G-Power-ohjelmistolla (Behaviour Research Methods 2007 Faul et al.).

8.1.1 Ensisijainen tulos:

Tietojemme mukaan aiemmissa tutkimuksissa ei ole tutkittu AIT-hoidon ja IFN-vasteen muutoksen välistä yhteyttä HBECS:ssä. Tutkijat ovat aiemmin osoittaneet, että ihmisen hengitysteiden epiteelin hoitaminen in vitro atsitromysiinillä lisää IFN-vastetta virusinfektion jäljittelijöille annoksesta riippuvalla tavalla. INF-p:n kertainen muutos oli 1,55 (SD 0,555) annetulla pitoisuudella. Koska IFN-β:n merkittävä muutos viikosta 0 viikkoon 24 on asetettu 1,55-kertaiseksi muutokseksi SD:n ollessa 0,555, tämä alfa on asetettu arvoon 0,05 ja teho 0,80 kaksipuolisessa testisuunnitelmassa, laskelma näyttäisi tältä:

Keskiarvo (INF-β:n kertainen muutos) ryhmä 1 (plasebo): 1 Keskiarvo (INF-β:n kertainen muutos) ryhmä 2 (Acarizax): 1,55 SD: 0,55 Kussakin tutkimushaarassa tarvitaan 16 koehenkilöä. Olettaen, että keskeyttäminen on 20 %, yhteensä vähintään 40 koehenkilöä on satunnaistettava.

8.2 Analyysijoukkojen määritelmät 1) Analyysijoukot:

  1. Hoitoaikomuspopulaatio: Kaikki satunnaistetut henkilöt, jotka saavat vähintään yhden annoksen Acarizaxia tai lumelääkettä. Suoritetaan hoitoryhmien vertailu.

2) Analyysipopulaatio, joka perustuu hoitoon sitoutumiseen ≥ 80 %.

1. Hoitoaikopopulaatio: Kaikki satunnaistetut henkilöt, joiden sitoutuminen Acarizax-hoitoon tai lumelääkkeeseen oli ≥ 80 %. Suoritetaan hoitoryhmien vertailu.

8.2.1 Tehokkuusanalyysisarja Hoitoaikopopulaatio (määritelty kohdassa 8.2).

8.2.2 Turvallisuusanalyysisarja Kaikki potilaat, jotka saavat vähintään yhden annoksen Acarizaxia/plaseboa.

8.3 Tilastollisten analyysien menetelmät Kaikki ensisijaiseen ja keskeisiin toissijaisiin tuloksiin rajoittuvat tiedot analysoidaan käyttämällä SPSS v. 14:ää tai uudempaa. kaikki tiedot raportoidaan mediaaniarvoina kvartiilivälillä ja analysoitiin käyttämällä ei-parametrisia testejä. Kunkin ryhmän tiedot (Acarizax ja lumelääke) analysoidaan käyttämällä lineaarista sekamallia tai ANCOVAa. Tilastolliset erot Acarizax- ja lumeryhmien välillä määritetään käyttämällä Mann - Whitney U -testiä toisiinsa liittyville näytteille. Väärinkäsitellyt tiedot muunnetaan log-muunnoksella ennen analyysiä ja raportoidaan käyttämällä mediaani- ja 25/75 % prosenttipisteitä. Parametriset tiedot analysoidaan edellä mainituilla menetelmillä. Kategoriat tiedot analysoidaan χ²-testillä. Tilastollinen merkitsevyys määritellään p

8.3.1 Ensisijaisten muuttujien analyysi IFN-β:n ja IFN-λ:n kertamuutos analysoidaan ennen ja jälkeen RV-infektion ja/tai poly(I:C)-stimulaation V3:sta V12:een ja sitä verrataan interventioiden välillä ja lumelääkehoitoa. Tutkijat odottavat tietojen parametrista jakautumista.

Laskenta on seuraava:

  1. deltaIFN-p: IFN-p V12 - IFN-pV3
  2. Keskimääräinen kertamuutos IFN-β: yksittäisten muutosten summa / N

Tukevat ensisijaiset tavoitteet lasketaan interventio- ja plasebohoitoryhmien välillä:

  1. Muutos IFN-λ:n ilmentymisessä mitattuna ρg/ml (ELISA) ja raportoitu kertamuutoksen keskiarvona ± SD
  2. Muutos viruskuormassa/TCID50-määrityksen mittauksessa raportoitu kertamuutoksen keskiarvona ± SD

8.3.2 Toissijaisen muuttujan (toissijaisten muuttujien) analyysi

  • Muutokset IFN-vasteissa analysoidaan käyttäen samaa menettelyä kuin ensisijaisen tuloksen analyysi.
  • Sytokiinit analysoidaan kohdassa 8.3.1 kuvatun menetelmän mukaisesti ja ilmoitetaan ρm/ml:nä (tai vastaavalla kvantitatiivisella menetelmällä) ja raportoidaan kertamuutoksen keskiarvona ± SEM.
  • Muutos IFN-β/TSLP-suhteessa ja raportoitu %.
  • Muutos ilmaistuna suhteena hengitysteiden submukosaalisten, lihasten ja epiteelisyöttösolujen, eosinofiilien, neutrofiilien, NK-solujen (MCT, MCTC ja MCCPA3) lukumäärässä mm2:tä kohti määritettynä limakalvobiopsioiden ja epiteelin harjausten mikroskooppisella arvioinnilla V2:sta arvoon V2 V7.

8.3.3 Välianalyysi Välianalyysiä ei ole suunniteltu.

8.3.4 Tietokannan REDCap käyttöä käytetään online-CRF-tietojen hallintaan.

9. TUTKIMUS JA TIEDONHALLINTA 9.1 Talous

Protokollan tieteelliset ajatukset perustuvat yksinomaan ohjauskomitean jäsenten työhön. Kenelläkään ohjauskomitean jäsenistä ei ole kaupallista kiinnostusta tämän tutkimuksen tuloksiin. Projekti on saanut 1.8.19 mennessä:

  1. Rajoittamaton apuraha ALK-Abelló Nordicilta (900 000 dkk)
  2. Rajoittamaton apuraha sahanomistaja Jeppe Juhlin ja vaimon Ovita Juhlin muistorahastolta (250 000 dkk).
  3. HARBOEFONDEN: 200 000 DKK
  4. Pharmaxis: Osmohale Mannitol Challenge -testit

9.2. Koehenkilökorvaus Jokainen tutkimuksen suorittava henkilö saa yhteensä 6 kuukautta Acarizax-hoitoa, joka vastaa noin 5 500 dkk. Acarizax-haaraan satunnaistettu potilas ei saa lisäkompensaatiota.

9.2.1 Lähdetiedot tallennetaan Bispebjergin sairaalaan, Tanskaan (tutkimuspaikka) Tanskan tietosuojaviraston lakien mukaisesti. Lähdetietoja säilytetään enintään 20 vuotta alkaen (01.09.2019). Tässä vaiheessa kaikki lähdetiedot tuhotaan.

9.2.2 Tutkimussopimukset Kaikki tutkimukseen liittyvät sopimukset ovat saatavilla trial master -tiedostossa (TMF).

9.2.3 Tutkimusasiakirjojen arkistointi Asiakirjat arkistoidaan Bispebjergin sairaalassa, Tanskassa (tutkimuspaikka) GCP:n ja Tanskan tietosuojaviraston lakien mukaisesti.

9.3 Tutkimuksen seuranta

Tutkimusta seuraa GCP-yksikkö Kööpenhaminassa:

Kööpenhaminan yliopistollisen sairaalan GCP-yksikkö Bispebjerg Hospital, Building 51, 3.fl Bispebjerg Bakke 23 DK - 2400 København NV Tanska Puhelin: (+45) 3531 3887 Sähköposti: gcp-enheden.bispebjerg-hoshionsfrederiksdlerberg@ www.gcp-enhed.dk.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

39

Vaihe

  • Vaihe 4

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Tanska
      • Copenhagen, Tanska, 2400
        • Respiratory Research Unit

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

14 vuotta - 61 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Aiheiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT

  1. Kirjallinen tietoinen suostumus
  2. Ikä ≥18 - ≤ 65, mukaan lukien V1-hetkellä

  3. Historiallinen vahvistettu astmadiagnoosi, joka määritellään yhdellä positiivisella seuraavista testeistä:

    1. Palautuvuus beeta-2-agonistiksi
    2. Positiivinen mannitolialtistustesti
    3. Positiivinen metakoliinitesti
    4. Positiivinen huippuvirtauksen vaihtelutesti
    5. Positiivinen eukapninen vapaaehtoinen hyperventilaatiotesti
    6. Harjoitustesti
  4. HDM:n aiheuttaman nuhan lievistä vaikeista oireista vähintään vuoden ajan (saa. ARIA 2008 Bousqet et al. 2008).
  5. ≥1 itse ilmoittama astmaoireiden paheneminen suhteessa virusinfektioon viimeisen 12 kuukauden aikana

7. Postbronchodilator FEV1-arvo ≥ 70 % V1:ssä

8. ACQ-6 ≥ 1 V1:ssä

9. Stabiili astman hallintaohjelma ICS:llä vähintään 4 viikkoa ennen V1:tä (GINA 2-4)

10. ICS:n päivittäinen annos V1:llä (budesonidiekvivalentti) ≥400 µg 11. HDM-herkistyminen, joka on määritelty jollakin seuraavista:

  1. Positiivinen ihopistotesti, joka määritellään pyörän halkaisijaksi ≥ 3 mm joko: Dermatophagoides pteronyssinus tai Dermatophagoides farina

    TAI

  2. IgEHDM > 0,7 x 103 IU/l

    12. Tutkittavien on osoitettava hyväksyttävät inhalaattori- ja spirometriatekniikat seulonnan aikana (arvioitujen ja tutkimuspaikan henkilökunnan mielipiteiden mukaan)

POISTAMISKRITEERIT

Mikä tahansa seuraavista sulkee kohteen pois tutkimukseen osallistumisesta:

  1. Suun kautta otettavat kortikosteroidit (mikä tahansa annos yli 3 päivää) 8 viikkoa ennen V1:tä ja sisäänajon aikana.
  2. Akuutit ylempien tai alempien hengitysteiden infektiot, jotka vaativat antibiootteja tai viruslääkkeitä 6 viikkoa ennen V1:tä ja sisäänajon aikana.

  3. Vaikeat suun sairaudet, kuten, mutta ei rajoittuen:

    1. Suun haavaumat
    2. Suun lichen planus
    3. Suun mykoosi

  4. Tupakointi kaikenlaista

    1. Lopeta > 6 kuukautta ennen V1:tä.
    2. ≥ 10 pakkausvuotta

  5. Positiivinen ihopistotesti, joka määritellään pyörän halkaisijaksi ≥ 3 mm:

    a. Alternaria, Cladosporium, Aspergillus

  6. Positiivinen ihopistotesti, joka määritellään pyörän halkaisijaksi ≥ 3 mm ja anamnestisesti merkityksellinen altistuminen:

    a. Kissa, Koira, Hevonen

  7. Koskaan hoidossa minkä tahansa AIT:n kanssa
  8. Aiempi sairaushistoria tai näyttöä hallitsemattomasta sairaudesta, kuten, mutta ei rajoittuen (esim. Autoimmuunisairaus, immuunipuutos, immunosuppressio, pahanlaatuiset kasvaintilat, joilla on tällä hetkellä merkitystä), jotka voivat tutkijan mielestä vaarantaa koehenkilön turvallisuuden tutkimuksessa tai häiritä tutkimustuotteen arviointia tai heikentää potilaan kykyä osallistua tutkimukseen. Potilaat, joilla on hyvin hallinnassa oleva rinnakkaissairaus (esim. hypertensio, hyperlipidemia, gastroesofageaalinen refluksitauti) ja jotka ovat saaneet stabiilia hoitoa 15 päivää ennen V1:tä, ovat kelvollisia.
  9. Mikä tahansa samanaikainen hengitystiesairaus, joka tutkijan ja/tai lääkärin näkemyksen mukaan häiritsee tutkimustuotteen arviointia tai koehenkilön turvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa (esim. krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, kystinen fibroosi, keuhkofibroosi, keuhkoputkentulehdus, allerginen bronkopulmonaalinen aspergilloosi, Churg-Straussin oireyhtymä, alfa-1-antitrypsiinin puutos, Wegenerin granulomatoosi, sarkoidoosi).
  10. Kliinisesti merkitykselliset epänormaalit löydökset hematologiassa tai kliinisessä kemiassa (laboratoriotulokset käynnistä 1), fyysisessä tutkimuksessa, seulonnan aikana olevista elintoiminnoista, jotka voivat tutkijan mielestä vaarantaa koehenkilön, koska hän osallistuu tutkimukseen , tai se voi vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin tai tutkittavan kykyyn osallistua tutkimukseen.
  11. Todisteet aktiivisesta maksasairaudesta, mukaan lukien keltaisuus, alaniinitransaminaasi, bilirubiini, yli kaksi kertaa normaalin ylärajaa (laboratoriotulokset V1:stä).

  12. Syövän historia:

    1. Koehenkilöt, joilla on ollut kohdunkaulan tyvisolusyöpä tai in situ -syöpä, voivat osallistua tutkimukseen edellyttäen, että parantava hoito on saatu päätökseen vähintään 12 kuukautta ennen V1:tä.
    2. Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelvollisia edellyttäen, että parantava hoito on saatu päätökseen vähintään 5 vuotta ennen V1:tä.
  13. 24 viikon sisällä V1:stä diagnosoitu helmintin aiheuttama infektio, jota ei ole hoidettu tai joka ei ole vastannut normaaliin hoitohoitoon.

  14. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (TB). Aiheet voidaan ilmoittautua, jos heillä on KAIKKI seuraavista:

    1. Ei tuberkuloosin oireita: tuottava, pitkittynyt yskä (> 3 viikkoa); veren yskiminen; kuume; yöhikoilut; selittämätön ruokahaluttomuus; tahaton laihtuminen.
    2. Ei tiedossa olevaa altistumista aktiiviselle tuberkuloositapaukselle viimeisimmän ennaltaehkäisyn jälkeen (ehkäisy vaaditaan vain, jos se on positiivinen).
    3. Ei merkkejä aktiivisesta tuberkuloosista rintakehän röntgenkuvassa 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimusvalmisteen annosta.
  15. Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni tai hepatiitti C -viruksen vasta-aineserologia seulonnassa tai positiivinen sairaushistoria hepatiitti B:n tai C:n varalta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -rokotus ilman hepatiitti B:tä, voivat ilmoittautua.
  16. Positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -testi seulonnassa tai antiretroviraalisia lääkkeitä käyttävä henkilö sairaushistorian ja/tai koehenkilön suullisen raportin perusteella.
  17. Aiempi tiedossa oleva primaarinen immuunikatohäiriö, lukuun ottamatta oireetonta selektiivistä immunoglobuliini A:n tai IgG-alaluokan puutetta.
  18. 5-lipoksigenaasi-inhibiittoreiden (esim. zileutoni) käyttö 15 päivän sisällä ennen V1:tä.
  19. Immunosuppressiivisten lääkkeiden (esim. metotreksaatti, troleandomysiini, oraalinen kulta, siklosporiini, atsatiopriini, lihaksensisäinen pitkävaikutteinen depot-kortikosteroidi tai mikä tahansa kokeellinen anti-inflammatorinen hoito) käyttö 3 kuukauden aikana ennen V1:tä.

  20. Kuitti jostakin seuraavista 30 päivän sisällä ennen V1:tä:

    1. Immunoglobuliini tai verituotteet tai
    2. Minkä tahansa tutkittavan ei-biologisen aineen vastaanotto 30 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä käyntiä sen mukaan, kumpi on pidempi.

  21. Vastaanotto tai hoito millä tahansa markkinoidulla tai tutkittavalla biologisella aineella 6 kuukauden tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen V1:tä sen mukaan, kumpi on pidempi, erityisesti:

    1. Anti-IgE
    2. Anti-IL4
    3. Anti-IL-5
    4. Anti-IL5-reseptorin antagonisti
    5. Anti-IL-13
  22. Raskaana oleville, imettäville tai imettäville naisille
  23. Krooninen alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö 12 kuukauden aikana ennen V1:tä.
  24. Suunnitellut kirurgiset toimenpiteet, jotka vaativat yleisanestesiaa tai sairaalahoitoa > 1 päivän ajan tutkimuksen aikana.
  25. Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa pöytäkirjassa esitettyjä menettelyjä.
  26. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, johon sisältyy tutkimushoito.
  27. Th2-sytokiini-inhibiittorin Suplatast Tosilate vastaanotto 15 päivän sisällä ennen V1:tä.
  28. Kaikki elävien tai heikennettyjen rokotteiden vastaanotto 15 päivän sisällä ennen V1:tä

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Satunnaistettu
  • Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
  • Naamiointi: Kaksinkertainen

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Active Comparator: Odactra 12 neliömetrin HDM kielenalainen tabletti
House Dust Mite, sublingvaalinen tabletti
Lääke: ODACTRA 12 SQ-HDM kielenalainen tabletti
Koehenkilöt satunnaistetaan joko HDM-AIT:hen tai lumelääkkeeseen 24 viikon hoidon ajaksi
Muut nimet:
  • 12-SQ-HDM kielenalainen tabletti
Placebo Comparator: Placebo sublingvaalinen tabletti
Placebo, sublingvaalinen tabletti
Lääke: Placebo sublingvaalinen tabletti
Koehenkilöt satunnaistetaan joko HDM-AIT:hen tai lumelääkkeeseen 24 viikon hoidon ajaksi

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
ΔIFN-ß-geenin ja/tai proteiinin ilmentyminen
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
Viruksen aiheuttaman interferonivasteen mahdollisen muutoksen tutkiminen HBEC:issä V3:sta, V12:sta 24 viikon HDM-SLIT-hoidon tai lumelääkkeen jälkeen stimulaation jälkeen seuraavilla yhdistelmällä: HDM-allergeeni +/- virusinfektion jäljittelijät (RV16 tai Poly(I) :C))
Lähtötilanne ja 24 viikkoa
ΔIFN-λ-geenin ja/tai proteiinin ilmentyminen
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
Viruksen aiheuttaman interferonivasteen mahdollisen muutoksen tutkiminen HBEC:issä V3:sta, V12:sta 24 viikon HDM-SLIT-hoidon tai lumelääkkeen jälkeen stimulaation jälkeen seuraavilla yhdistelmällä: HDM-allergeeni +/- virusinfektion jäljittelijät (RV16 tai Poly(I) :C))
Lähtötilanne ja 24 viikkoa
Δ Viruskuorma
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
HBECS:n viruskuorman mahdollisen muutoksen tutkiminen V3:sta, V12:sta 24 viikon HDM-SLIT-hoidon tai lumelääkkeen jälkeen stimulaation jälkeen yhdistelmällä HDM-allergeeni +/- virusinfektiojäljitelmiä (RV16 tai Poly(I:C) ))
Lähtötilanne ja 24 viikkoa

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
ΔIFN-ß-geenin ja/tai proteiinin ilmentyminen viruksen/bakteerin yhteisstimulaatiomäärityksessä
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
Viruksen aiheuttaman interferonivasteen mahdollisen muutoksen tutkimiseksi HBEC-soluissa V3:sta V12:een 24 viikon HDM-SLIT-hoidon jälkeen stimulaation jälkeen seuraavilla yhdistelmillä: HDM-allergeeni +/- virusinfektion jäljittelijät (RV16 tai Poly(I:C) ) +/- bakteeri-infektio jäljittelee
Lähtötilanne ja 24 viikkoa
ΔIFN-λ-geenin ja/tai proteiinin ilmentyminen viruksen/bakteerin yhteisstimulaatiomäärityksessä
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
Viruksen aiheuttaman interferonivasteen mahdollisen muutoksen tutkimiseksi HBEC-soluissa V3:sta V12:een 24 viikon HDM-SLIT-hoidon jälkeen stimulaation jälkeen seuraavilla yhdistelmillä: HDM-allergeeni +/- virusinfektion jäljittelijät (RV16 tai Poly(I:C) ) +/- bakteeri-infektio jäljittelee
Lähtötilanne ja 24 viikkoa
AIL-12
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
IL-12-vasteen mahdollisen muutoksen tutkimiseksi HBEC-soluissa V3:sta V12:een 24 viikon HDM-SLIT-hoidon jälkeen stimulaation jälkeen seuraavilla yhdistelmällä: HDM-allergeeni +/- virusinfektion jäljittelevät (RV16 tai Poly(I:C) ) +/- bakteeri-infektio jäljittelee
Lähtötilanne ja 24 viikkoa
Δß-defensiini
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
Mahdollisen muutoksen ß-defensiinivasteessa HBEC-soluissa V3:sta V12:een 24 viikon HDM-SLIT-hoidon jälkeen stimulaation jälkeen seuraavilla yhdistelmällä: HDM-allergeeni +/- virusinfektion jäljittelevät (RV16 tai Poly(I:C) ) +/- bakteeri-infektio jäljittelee
Lähtötilanne ja 24 viikkoa
ΔIFN-y
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
IFN-y-vasteen mahdollisen muutoksen tutkiminen HBEC-soluissa V3:sta V12:een 24 viikon HDM-SLIT-hoidon jälkeen stimulaation jälkeen seuraavilla yhdistelmällä: HDM-allergeeni +/- virusinfektion jäljittelevät (RV16 tai Poly(I:C) ) +/- bakteeri-infektio jäljittelee
Lähtötilanne ja 24 viikkoa
Th1/Th2 tasapaino
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
BAL-nesteen immunologisen fenotyypin mahdollisen muutoksen tutkiminen V3:sta V12:een 24 viikon HDM-SLIT-hoidon jälkeen. Analyysit suoritetaan virtaussytometrillä ja/tai ELISA/Luminex/MSD:llä
Lähtötilanne ja 24 viikkoa
ΔNK-solut
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
BAL-nesteen immunologisen fenotyypin mahdollisen muutoksen tutkiminen V3:sta V12:een 24 viikon HDM-SLIT-hoidon jälkeen. Analyysit suoritetaan virtaussytometrillä ja/tai ELISA/Luminex/MSD:llä
Lähtötilanne ja 24 viikkoa
ΔCD8+ T-solut.
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
BAL-nesteen immunologisen fenotyypin mahdollisen muutoksen tutkiminen V3:sta V12:een 24 viikon HDM-SLIT-hoidon jälkeen. Analyysit suoritetaan virtaussytometrillä ja/tai ELISA/Luminex/MSD:llä
Lähtötilanne ja 24 viikkoa
Tulehdukselliset sytokiinit, kuten, mutta niihin rajoittumatta: IL-4, IL-5, IL-13, IL-33, IL-25, IL-ß ja TSLP
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
BAL-nesteen immunologisen fenotyypin mahdollisen muutoksen tutkiminen V3:sta V12:een 24 viikon HDM-SLIT-hoidon jälkeen. Analyysit suoritetaan virtaussytometrillä ja/tai ELISA/Luminex/MSD:llä
Lähtötilanne ja 24 viikkoa
IFN-ß/TSLP-suhde
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
Tutkia mahdollisia muutoksia solusupernatanteissa epiteelistä johdettujen Th1/Th2-sytokiinien sekä Th1/Th2 (anti)-inflammatoristen sytokiinien osalta.
Lähtötilanne ja 24 viikkoa
Syötösolut, eosinofiilit, neutrofiilit, pDC:t
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
Arvioida histologisen fenotyypin mahdollista muutosta keuhkoputkibiopsioissa V3:sta V12:een 24 viikon HDM-SLIT-hoidon jälkeen
Lähtötilanne ja 24 viikkoa
Eosinofiilien ja neutrofiilien lukumäärä/prosenttiosuus ysköksessä.
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
Tutkia mahdollisia muutoksia hengitysteiden tulehdusmarkkereissa ysköksessä
Lähtötilanne ja 24 viikkoa
IFN-ß(λ)/SOCS1/(3)-suhde
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
Tutkia mahdollista käänteissuhdetta IFN:n tuotannon ja SOCS1:n ilmentymisen välillä
Lähtötilanne ja 24 viikkoa
IFN-ß(λ)/TLR3(7)-suhde
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
Tutkia mahdollisia käänteissuhteita IFN-tuotannon ja SOCS1:n välillä
Lähtötilanne ja 24 viikkoa
SOCS 1 -immunohistokemia.
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 viikkoa
SOCS 1:n ilmentyminen tumassa keuhkoputkibiopsioissa
Lähtötilanne ja 24 viikkoa

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Bispebjerg Hospital

Yhteistyökumppanit

Lund University
University of Copenhagen
ALK-Abelló A/S

Tutkijat

  • Päätutkija: Celeste Porsbjerg, Professor, Respiratory Research Unit, department of Respiratory Medicine, Bispebjerg University Hospital

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Maanantai 20. tammikuuta 2020

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Sunnuntai 27. helmikuuta 2022

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Sunnuntai 27. helmikuuta 2022

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Maanantai 23. syyskuuta 2019

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Maanantai 23. syyskuuta 2019

Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)

Tiistai 24. syyskuuta 2019

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Tiistai 10. toukokuuta 2022

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 5. toukokuuta 2022

Viimeksi vahvistettu

Sunnuntai 1. toukokuuta 2022

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • VITAL

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

Ei

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Joo

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote

Joo

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa