Az allergén immunterápia hatása a vírusellenes immunitásra allergiás asztmában szenvedő betegeknél (VITAL)
Az allergén immunterápia hatása a vírusellenes immunitásra allergiás asztmában szenvedő betegeknél – A HDM-AIT randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálata
Cél: Az allergén immunterápia (AIT) lehetséges immunmoduláló hatásainak vizsgálata allergiás asztmában (AA) szenvedő betegek légúti immunitására.
Háttér: Az aeroallergénekkel szembeni allergiás szenzibilizáció gyakori társbetegség az asztmában, amely gyakoribb és súlyosabb asztmás rohamokkal jár. A kutatók a közelmúltban kimutatták, hogy az allergiás asztmában szenvedő betegeknél megnövekedett a tüdőgyulladás kockázata, ezért az asztmában fellépő allergia relatív légúti immunhiányhoz vezethet. A megnövekedett kockázat azonban megszűnt az AIT-vel kezelt betegeknél.
Módszerek: A háziporatkára (HDM) érzékeny asztmás betegeket randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos HDM-AIT vizsgálatba vonták be. A betegeket 9-8 hónapos vizitre tervezik, beleértve a randomizálást 6 hónapos HDM-AIT (Acarizax/Odactra) vagy placebo kezelésre. Elsődleges eredményként az I. és III. típusú elsődleges interferonokat (IFN) humán hörgőhámsejtekben vizsgálják. A másodlagos eredmények, mint például: A gyulladásos citokineket, az immunológiai fenotípust és az immunhisztokémiát hörgő biopsziák, vér, bronchoalveoláris mosófolyadék, köpet és HDM-tapasz biopsziák, valamint alapos légzési és allergiás kiértékelés során vizsgálják.
Várt eredmények: A kutatók arra számítanak, hogy az AA-ban szenvedő betegeknél 1) csökkent az I. és III. típusú vírusellenes IFN termelése, és az AIT növeli ezeket az értékeket. 2) Az antibakteriális válasz csökken az IL12, a ß-defenzin és az IFN-γ révén, és az AIT növeli ezeket az intézkedéseket. 3) Végül a kutatók arra számítanak, hogy a T-sejtes válasz szabályozatlan (Th1↓1/Th2↑) az AA-ban szenvedő betegeknél, és ezek az eredmények immunvédő irányban módosulnak az AIT után.
Perspektívák: Ez a projekt egy teljesen új irányba bővíti az allergia klinikai jelentőségének megértését az asztmában, és megmutatja, hogy az AIT hogyan modulálja az immunválaszt a fertőzések megelőzésére.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
1.1 Háttér Az asztma akut súlyosbodásának fő oka a légúti vírusfertőzések. Az is fontos, hogy ezek a fertőzések bakteriális fertőzésekre is hajlamosíthatnak. Az allergiás asztmában szenvedő betegek az egészséges kontrollokhoz képest gyakrabban szenvednek alsó légúti fertőzésektől, súlyosabb és hosszabb ideig tartó alsó légúti tünetektől. Ezért az antibiotikumok alkalmazásának szükségessége részben tükrözheti az allergiás asztmában a vírusfertőzésre való fokozott érzékenységet. A kutatók a közelmúltban kimutatták, hogy az allergiás asztmában szenvedő betegeknek nagyobb a kockázata annak, hogy a légúti fertőzésekre antibiotikumot írnak fel, mint a nem allergiás asztmás betegeknél. Más tanulmányok az allergiás szenzibilizációt és a légúti vírusfertőzéseket az asztma súlyosbodásának szinergikus kockázati tényezőiként azonosították. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy lehetséges kapcsolat van az allergiás szenzibilizáció, az asztma és a légúti fertőzésekkel szembeni károsodott immunválasz között. Ezenkívül a kutatók azt találták, hogy az allergén-specifikus immunterápia (AIT) csökkenti annak kockázatát, hogy allergiás asztmában szenvedő betegek légúti fertőzései miatt antibiotikumot írnak fel nekik. Ezek az új megfigyelések érdekessé teszik az AIT-nek alávetett célsejtek mechanisztikus útvonalainak vizsgálatát.
Egy nemrégiben készült tanulmányban, amely az allergén és a vírusfertőzés közötti kölcsönhatásban szerepet játszó lehetséges mechanizmusokat vizsgálta, a kutatók azt találták, hogy a háziporatka (HDM) károsítja a vírusinger (TLR3) által kiváltott I. és III. típusú interferonokat asztmás betegek hörgőhámsejtjeiben és hasonlóképpen. az asztma exacerbációjának in vivo egérmodelljében. Ezt az új felfedezést a HDM közvetlen hatása kísérte a TLR3 glikoziláció csökkentésére. Ezért az allergiás asztmában szenvedő betegek HDM-expozíciója szintén hozzájárulhat a vírusellenes válasz hiányához azáltal, hogy megzavarja a vírusellenes jelátvitel szempontjából fontos összetevőket, például a TLR3-at. Ezenkívül a kutatók megfigyelték, hogy a HDM képes az upstream Th2 citokinek, például az IL-33 túlzott expresszióját indukálni, ami hozzájárulhat az asztma súlyosbodásához. Vizsgálataink során a HDM kiemelkedik a különböző allergének közül, mind a gyulladást kiváltó károsodással összefüggő anyagcsere-mintázatok felszabadulását, mind az interferonválasz károsodását okozva.
Következtetésképpen ebben a tanulmányban a kutatóknak egyedülálló lehetőségük lesz megvizsgálni a humán in vivo HDM-AIT hatásait az I. és III. típusú interferonok hörgőhámsejtjére, valamint a Th1/Th2 gyulladások közötti egyensúlyt a vírus hatására. és bakteriális triggerek. A kutatók azt feltételezik, hogy a HDM-allergén expozíció hajlamosíthat az asztma súlyosbodására azáltal, hogy az antivirális interferon rendszer szabályozási zavarát, valamint Th1/Th2 gyulladást okoz, majd a HDM-érzékeny allergiás asztmában (AA) szenvedő betegek deszenzitizálása növeli a veleszületett interferon mennyiségét. válasz.
1.2 Hipotézis
- A vírus által kiváltott I-es és III-as típusú IFN emelkedett HBECS-ben a HDM-re érzékeny allergiás asztmában szenvedő betegeknél, 24 hetes Acarizax kezelés után.
- A vírus által kiváltott I-es és III-as típusú IFN-válasz károsodott a HDM-re érzékeny allergiás asztmában szenvedő betegek HBEC-jeiben az Acarizax 24. hete előtt.
1.3 Vizsgálati orvosi termék (IMP): ACARIZAX Az Acarizax egy szublingvális allergén immunterápia (SLIT) HDM allergiás rhinitis (AR) és allergiás asztma (AA) kezelésére. Az Acarizax a HDM-ek Dermatophagoides pteronyssinus és Dermatophagoides farina törzséből származó standardizált allergén kivonatból áll.
Az Acarizax hatékonyságát randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban tesztelték kiegészítő kezelésként az AR és AA legjobb fenntartó kezeléséhez. Az Acarizax klinikai hatását a kezelés megkezdése után 8-14 héttel igazolták, és a klinikai hatásra vonatkozó adatok akár 18 hónapos kezelésre is rendelkezésre állnak. Azt találták, hogy az Acarizax csökkenti az első exacerbációig eltelt időt (kockázati arány 0,7) AA-ban szenvedő betegeknél. Kimutatták, hogy az akarizax napi átlagos inhalációs kortikoszteroid (budezonid) napi 81 mikrogrammal (95% CI: 27-136 mikrogramm/nap) csökkenti. AR-ban az Acarizaxról kimutatták, hogy csökkenti a Total Combined Rhinitis Score-t (TCRS). Az AIT atópiás dermatitiszre gyakorolt hatékonyságának metaanalízise közepes hatékonyságot mutat. Ezért feltáró eredményként az immunológiai fenotípus lehetséges változásait fogjuk tanulmányozni.
Az AIT több mint 100 éve ismert, mint az allergiás betegségek lehetséges gyógyító és specifikus kezelése. Az AIT működési mechanizmusa kevéssé ismert, de a fő cél valószínűleg az immunpatológia modulálása. Úgy gondolják, hogy az immunrendszer szabályozási zavara alapvető szerepet játszik az atópiás betegségekben, és számos összetett szabályozó mechanizmus befolyásolja. Az AIT jól bevált immunmoduláló hatásai a következő típusú eseményekre oszthatók:
Asztal 1. Az AIT mechanizmusai Események sorrendje Események Változás A kezdeti változás időpontja
- A bazofil és hízósejtek aktivitása és az IgE degranulációja által közvetített hisztamin felszabadulás azonnal csökken
- Az allergén-specifikus Treg- és Breg-sejtek indukciója és az allergén-specifikus Th1- és Th2-sejtek szuppressziója A napok száma hetekre nő
- Specifikus IgE Korai emelkedés, majd krónikus csökkenés a kiindulási értékre Hetektől évekig
- A specifikus IgG4 folyamatosan növekszik a kezelés időtartama alatt Hetek
- A szövetekben rezidens eozinofilek, bazofilek és hízósejtek, valamint mediátoraik felszabadulása Csökken a hónapok
- 1-es típusú bőrreaktivitás csökkenése Hónapok
1.4 Indoklás
Vírusellenes immunitás Az interferonok (IFN-ek) esszenciális citokinek a vírusellenes védelemben. Az IFN-eket számos sejttípus termeli a tüdőben, ahol a humán bronchiális epiteliális sejtek (HBEC) és a plazmacitoid dendritikus sejtek (pDC) a fő termelők. Az IFN-ek fő hatásai közé tartozik a szomszédos sejtekbe történő vírusinvázió blokkolása a vírusnukleinsav hasításával, valamint a vírus replikációjának gátlása és apoptózis indukálása az érintett sejtekben. A HBEC-k kritikus fontosságúak a vírusfertőzéssel szembeni megfelelő veleszületett immunválasz kialakulásához. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy az asztmában és allergiás asztmában szenvedő betegek HBECS-je vírusfertőzés esetén károsodott I-es típusú (béta-IFN) és III-as típusú (IFN-lambda) interferonok kiválasztására. Ezenkívül a béta-IFN és az IFN-lambda fordítottan korrelálhat a légúti epitélium 2-es típusú gyulladásának szintjével.
A pDC-k a vírusfertőzések elleni elsődleges veleszületett immunvédelem alapvető effektorai, nagy mennyiségű IFN-alfát szabadítanak fel, és elősegítik a CD4 limfociták Th1 polarizációját. A pDC-k azonban fontos szerepet játszanak antigénprezentáló sejtekként is, amelyek révén Th2 polarizációt hajthatnak végre, növelve az IgE-termelést a B-sejtekben és az FcepsilonR1-alfa receptorok esetleges keresztkötését. Érdekes módon a közelmúltban kimutatták, hogy a vírus által kiváltott IFN-alfa felszabadulást csökkenti a pDC-n lévő FcepsilonR1-alfa receptor allergénexpozíció általi aktiválása, ami potenciális kapcsolatra utal az allergia és a csökkent vírusvédelem között. Allergiás asztmában szenvedő betegeknél az IFN-alfa vírus által kiváltott felszabadulása csökkent a PBMC-ben, ami szisztémásabb hatást jelez a bronchiális fertőzésre adott válaszként.
AIT: Az allergiás gyulladás visszaszorításához vezető mechanizmusok Általánosságban elmondható, hogy a Th2 / Treg sejtek toleranciája meghatározó az allergiás gyulladás kialakulásában vagy elnyomásában. A Treg sejtek nagy mennyiségű esszenciális szuppresszor citokint, az IL-10-et és a TGF-béta-t választanak ki. Ezek a citokinek különféle módokon járulnak hozzá a Th2 által közvetített allergiás betegségek leküzdéséhez. A Treg sejtek úgy szabályozzák a B-sejteket, hogy kompetitív IgG4 és IgA választ indukálnak, ami az IgE elnyomását eredményezi. Ezenkívül a Treg sejtek elnyomhatják a hízósejtek, bazofilek és eozinofilek aktivációját és degranulációját. Végül a Treg-sejtek elnyomják a Th2-sejteket, amelyek a szövetek és a hámsejtek aktiválásához és a proinflammatorikus citokinek termeléséhez kapcsolódnak. A Breg sejtek az IL-10 szekréciója révén szabályozzák a túlzott gyulladásos válaszokat, támogatják a Treg sejtek differenciálódását és indukálják az IgG4 szintézisét. Ezek a hatások szerepet játszhatnak az AIT-re adott válaszban, és korrelálhatnak a klinikai javulással. Így az AIT a hörgők, az orr és a kötőhártya hiperreaktivitásának csökkenését eredményezheti, ami a mögöttes nyálkahártya-gyulladás csökkenését tükrözi. Az anti-IgE kezelés enyhíti a vírusfertőzésekkel összefüggő asztma exacerbációk szezonális változásait, amelyek a vírusfertőzésekre adott kezdeti interferonválasz növekedésével hozhatók összefüggésbe. Feltételezzük tehát, hogy az AIT potenciális immunmoduláló hatása, amely a vényköteles antibiotikumok kockázatának csökkenését eredményezi, az allergén által kiváltott nyálkahártya Th-2 gyulladásának változásának eredménye, amelyet a vírusfertőzésekre adott elsődleges IFN védekezési válaszok növekedése közvetít.
6.6 Az irányítás és a felügyelet tanulmányozása
6.6.1 Vizsgálati helyszín Bispebjerg Hospital, Dep. of Respiratory Medicine Bispebjerg Bakke 23, Entrance 66 DK - 2400 Copenhagen NV Denmark Telefon: (+45) 35 31 35 69 Fax: (+45) 35 31 21 79
6.6.12 További elemzési helyszínek
- Immunológiai és Mikrobiológiai Tanszék, Koppenhágai Egyetem
- Lundi Egyetem Légúti Immunfarmakológiai Tanszék
- ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, 2970 Hoersholm
6.6.13 A vizsgálat regisztrációja és jogosultságai Vizsgálat kódja: VITAL EudraCT: 2019-003261-18 Az Etikai Bizottság folyóiratának száma: H-19052148 Dán Gyógyszerügynökség: 2019-003261-18 ClinicalTrial.gov: NCT04100902
6.6.14 Irányítóbizottság Christian Uggerhoej Woehlk, M.D., Ph.D.-hallgató Asger Sverrild, M.D., Ph.D. Charlotte Menné Bonefeld, professzor Lena Uller Ass. Steen Roenborg professzor, M.D. Ph.D. Celeste Porsbjerg, professzor, M.D.
6.6.15 Résztvevők és együttműködők
- Gyógyszertár: Region Hovedstadens Apotek, Marielundvej 25, 2730 Herlev, Dánia.
- Peter Arvidsson, M.D., PhD.: ALK-Abelló Nordic A/S, Kungbacke Sweden
- Peter Sejer Andersen: ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, Bygn. 9, 2970 Hoersholm
- Peter Adler Würtzen, vezető szakember, PhD: ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, Bygn. 9, 2970 Hoersholm
8. STATISZTIKAI ELEMZÉSEK 8.1 Mintaméret becslés A mintaméret számításokat G-Power szoftverrel végeztük (Behaviour Research Methods 2007 Faul et al.).
8.1.1 Elsődleges eredmény:
Tudomásunk szerint eddig nem vizsgálták az AIT-kezelés és az IFN-válasz változása közötti kapcsolatot HBECS-ben. A kutatók korábban kimutatták, hogy a humán légúti hám in vitro azitromicinnel történő kezelése dózisfüggő módon növeli az IFN-választ a vírusfertőzés utánzókra. Az INF-β szeres változása 1,55 (SD 0,555) volt az adott koncentráció mellett. Tekintettel arra, hogy az IFN-β szignifikáns változása a 0. héttől a 24. hétig 1,55-szörös változásra van beállítva 0,555 SD mellett, ez az alfa 0,05-re, a teljesítmény pedig 0,80-ra van állítva egy kétoldalas teszttervezésben, a a számítás így nézne ki:
Átlagos (szoros változás az INF-β-ban) 1. csoport (placebo): 1 Átlag (szoros változás az INF-β-ban) 2. csoport (Acarizax): 1,55 SD: 0,55 Mindegyik vizsgálati karban 16 alanyra lesz szükség. 20%-os lemorzsolódást feltételezve összesen legalább 40 alanyt kell randomizálni.
8.2 Az elemzési halmazok definíciói 1) Az elemzéshez szükséges populációk:
- Kezelési szándékú populáció: Minden randomizált alany, aki legalább egy adag Acarizaxot vagy placebót kapott. A kezelési csoportok összehasonlítását elvégezzük.
2) Az elemzéshez szükséges populáció a kezeléshez való ≥ 80%-os adherencia alapján.
1. Kezelési szándékú populáció: Minden randomizált alany, akiknél ≥ 80%-os adherencia az Acarizax-kezeléshez vagy a placebóhoz. A kezelési csoportok összehasonlítását elvégezzük.
8.2.1 Hatékonysági elemzési készlet Kezelési szándékú populáció (a 8.2 pontban meghatározottak szerint).
8.2.2 Biztonsági elemzés készlet Minden olyan beteg, aki legalább egy adag Acarizaxot/placebót kapott.
8.3 A statisztikai elemzések módszerei Az elsődleges és kulcsfontosságú másodlagos eredményekre korlátozódó összes adatot az SPSS v. 14 vagy újabb verziójával elemezzük. minden adat medián értékként van megadva interkvartilis tartományokkal, és nem paraméteres tesztekkel elemeztük. Az egyes csoportokon belüli adatokat (Acarizax és placebo) lineáris vegyes modell vagy ANCOVA segítségével elemzik. Az Acarizax és a placebo csoportok közötti statisztikai különbségeket a független minták Mann-Whitney U tesztje segítségével határozzuk meg. A torzított adatokat az elemzés előtt log-transzformáljuk, és medián és 25/75%-os percentilis használatával jelentjük. A paraméteres adatok elemzése a fent említett módszerekkel történik. A kategoriális adatok elemzése χ²-teszttel történik. A statisztikai szignifikancia meghatározása p
8.3.1. Az elsődleges változó(k) elemzése Az IFN-β és az IFN-λ változását RV-fertőzés és/vagy poli(I:C)-stimuláció előtt és után elemezzük V3-ról V12-re, és összehasonlítjuk a beavatkozások között és placebo kezelés. A kutatók az adatok parametrikus eloszlását várják.
A számítás a következő lesz:
- deltaIFN-β: IFN-β V12 - IFN-βV3
- Átlagos hajtásváltozás IFN-β: Egyedi változások összege / N
A támogató elsődleges célokat az intervenciós és a placebo-kezelési csoportok között számítják ki:
- Az IFN-λ expressziójának változása ρg/ml-ben (ELISA) mérve, és az átlag ± SD szorzó változásaként jelentve
- A vírusterhelés/TCID50 vizsgálati mérés változása az átlag ± SD szorzós változásaként jelent meg
8.3.2 A másodlagos változó(k) elemzése
- Az IFN-válaszok változásait az elsődleges eredmény elemzésével azonos eljárással elemezzük.
- A citokineket a 8.3.1. pontban leírt módszer szerint elemezzük, és ρm/ml-ben (vagy hasonló kvantitatív módszerrel), valamint a változási átlag ± SEM-szeres értékben jelentjük.
- Változás az IFN-β/TSLP arányban és %-ban jelentve.
- A légúti nyálkahártya alatti, izom- és hízósejtek, eozinofilek, neutrofilek, NK-sejtek (MCT, MCTC és MCCPA3) számának arányában kifejezett változás mm2-enként, a nyálkahártya-biopsziák és hámmosások mikroszkópos értékelésével V2-től V2-ig V7.
8.3.3 Közbenső elemzés Nem tervezünk közbenső elemzést.
8.3.4 A REDCap adatbázis használata az online CRF adatkezeléshez kerül felhasználásra.
9. TANULMÁNY ÉS ADATKEZELÉS 9.1 Gazdaságosság
A protokoll tudományos elképzelései kizárólag az irányító bizottság tagjainak munkáján alapulnak. Az irányítóbizottság egyik tagjának sem fűződik kereskedelmi érdeke a tanulmány eredményeihez. 01.08.19-én a projekt megkapta:
- Korlátlan támogatás az ALK-Abelló Nordic-tól (900 000 dkk)
- Korlátlan támogatás a fűrészmalom tulajdonosától, Jeppe Juhltól és feleségétől, Ovita Juhls emlékalaptól (250 000 dkk).
- HARBOEFONDEN: 200 000 DKK
- Pharmaxis: Osmohale Mannit Challenge tesztek
9.2. Az alany költségtérítése Minden vizsgálatot befejező alany összesen 6 hónapos Acarizax-kezelésben részesül, ami körülbelül 5500 dkk-nak felel meg. Az Acarizax karra randomizált alany nem részesül további kompenzációban.
9.2.1 A forrásadatokat a dániai Bispebjerg Kórházban (tanulmányi helyszín) kell iktatni a Dán Adatvédelmi Ügynökség törvényeinek megfelelően. A forrásadatokat (2019.09.01.) legfeljebb 20 évig őrizzük meg. Ezen a ponton minden forrásadat megsemmisül.
9.2.2 Vizsgálati megállapodások A vizsgálattal kapcsolatos összes megállapodás elérhető lesz a próba törzsfájljában (TMF).
9.2.3 Tanulmányi dokumentumok archiválása A dokumentumok archiválása a dániai Bispebjerg Kórházban (a vizsgálat helyszíne) történik a GCP és a Dán Adatvédelmi Ügynökség törvényeinek megfelelően.
9.3 A vizsgálat nyomon követése
A tanulmányt a koppenhágai GCP egység fogja nyomon követni:
Koppenhágai Egyetemi Kórház GCP-unit Bispebjerg Hospital, Building 51, 3.fl Bispebjerg Bakke 23 DK - 2400 København NV Dánia Telefon: (+45) 3531 3887 E-mail: gcp-enheden.bispebjerg-regionsfrederiksdlerberg. www.gcp-enhed.dk.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 4. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Copenhagen, Dánia, 2400
- Respiratory Research Unit
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
A tantárgyaknak meg kell felelniük az összes alábbi kritériumnak:
BELÉPÉSI KRITÉRIUMOK
- Írásbeli beleegyezés
- Életkor ≥18 és ≤ 65 között, a V1 időpontját is beleértve
Az asztma múltbeli igazolt diagnózisa, amelyet az alábbi tesztek közül 1 pozitív meghatároz:
- Reverzibilitás béta-2-agonistára
- Pozitív mannit teszt
- Pozitív metakolin teszt
- Pozitív csúcs-áramlás változási teszt
- Pozitív eukapnikus önkéntes hiperventilációs teszt
- Gyakorlati teszt
- A HDM által kiváltott nátha enyhe vagy súlyos tünetei legalább egy évig (acc. ARIA 2008 Bousqet et al. 2008).
- ≥1 önbevallott asztmás tünetek súlyosbodása vírusfertőzéssel összefüggésben az elmúlt 12 hónapban
7. A bronchodilatátor utáni FEV1 érték ≥ 70% V1-nél
8. ACQ-6 ≥ 1 a V1-nél
9. Stabil asztmakontroller kezelés ICS-vel legalább 4 hétig a V1 előtt (GINA 2-4)
10. Az ICS napi adagja V1-nél (budezonid-egyenérték) ≥400 µg 11. HDM-re való szenzibilizáció, amelyet a következők egyike határoz meg:
Pozitív bőrszúrási teszt, amelyet 3 mm-nél nagyobb kerékátmérővel határoztak meg: Dermatophagoides pteronyssinus vagy Dermatophagoides farina
VAGY
IgEHDM > 0,7 x 103 NE/L
12. Az alanyoknak elfogadható inhalációs és spirometriai technikákat kell bemutatniuk a szűrés során (a vizsgálati helyszín személyzetének értékelése és véleménye szerint)
KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK
Az alábbiak bármelyike kizárná az alanyt a vizsgálatban való részvételből:
- Orális kortikoszteroidok (bármilyen dózis 3 napnál hosszabb ideig) 8 héttel a V1 előtt és a bejáratás alatt.
- Antibiotikumot vagy vírusellenes gyógyszert igénylő akut felső vagy alsó légúti fertőzések a V1 előtt 6 héttel és a bejáratás alatt.
Súlyos szájüregi állapotok, mint például, de nem kizárólagosan:
- Szájfekélyek
- Orális lichen planus
- Orális mycosis
Bármilyen dohányzás
- Kilépés > 6 hónappal a V1 előtt.
- ≥ 10 csomagév
Pozitív bőrszúrási teszt, ha a kerék átmérője ≥ 3 mm:
a. Alternaria, Cladosporium, Aspergillus
Pozitív bőrszúrás-teszt, amelyet 3 mm-nél nagyobb kerékátmérővel határoztak meg, anamnesztikusan releváns expozícióval:
a. Macska, Kutya, Ló
- Bármilyen AIT kezelés alatt áll
- Korábbi kórtörténet vagy kontrollálatlan egyidejű betegségre utaló bizonyíték, mint például, de nem kizárólagosan (pl. autoimmun betegség, immunhiány, immunszuppresszió, rosszindulatú daganatos állapotok, amelyek aktuális jelentőséggel bírnak), amelyek a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztethetik az alany biztonságát a vizsgálatban, megzavarhatják a vizsgálati készítmény értékelését, vagy csökkenthetik az alanynak a vizsgálatban való részvételi képességét. Jól kontrollált komorbid betegségben (pl. magas vérnyomás, hiperlipidémia, gastrooesophagealis reflux betegség) szenvedő alanyok, akik a V1 előtt 15 napig stabil kezelési rendet kaptak, alkalmasak.
- Bármilyen kísérő légúti betegség, amely a vizsgáló és/vagy orvosi monitor véleménye szerint zavarja a vizsgálati készítmény értékelését vagy a vizsgálati alany biztonságosságának vagy vizsgálati eredményeinek értelmezését (pl. krónikus obstruktív tüdőbetegség, cisztás fibrózis, tüdőfibrózis, bronchiectasis, allergiás bronchopulmonalis aspergillosis, Churg-Strauss szindróma, alfa-1-antitripszin hiány, Wegeners granulomatosis, szarkoidózis).
- Bármilyen klinikailag jelentős kóros hematológiai vagy klinikai kémiai lelet (1. vizit laboratóriumi eredményei), fizikális vizsgálat, életjelek a szűrés során, amelyek a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztethetik az alanyt a vizsgálatban való részvétele miatt , vagy befolyásolhatja a vizsgálat eredményeit, vagy az alanynak a vizsgálatban való részvételi képességét.
- Aktív májbetegség bizonyítéka, beleértve a sárgaságot, az alanin-transzaminázt, a bilirubint, amely meghaladja a normálérték felső határának kétszeresét (laboratóriumi eredmények a V1-ből).
A rák története:
- Azok az alanyok, akiknek bazálissejtes karcinómája vagy in situ méhnyakrákja volt, részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy a kuratív terápiát legalább 12 hónappal a V1 előtt befejezték.
- Azok az alanyok, akiknek egyéb rosszindulatú daganata volt, jogosultak arra, hogy a kuratív terápiát legalább 5 évvel a V1 előtt befejezték.
- A V1-től számított 24 héten belül diagnosztizált helminth parazita fertőzés, amelyet nem kezeltek, vagy nem reagált a szokásos kezelési terápiára.
Ismert aktív tuberkulózis (TB) anamnézisében. Az alanyok akkor jelentkezhetnek be, ha rendelkeznek az alábbiakkal:
- Nincsenek TBC tünetei: produktív, elhúzódó köhögés (> 3 hét); vért felköhögni; láz; éjjeli izzadás; megmagyarázhatatlan étvágycsökkenés; nem szándékos fogyás.
- A legutóbbi profilaxist követően nem ismert aktív tbc-s eset (profilaxis csak pozitív eredmény esetén szükséges).
- A vizsgálati készítmény első adagját megelőző 3 hónapon belül a mellkas röntgenfelvételén nem mutatkozott aktív tbc.
- Pozitív hepatitis B felületi antigén vagy hepatitis C vírus antitest szerológia a szűréskor, vagy pozitív kórelőzmény hepatitis B-re vagy C-re. Azok az alanyok jelentkezhetnek be, akiknek a kórelőzményében hepatitis B oltást kaptak, és nem szerepelt hepatitis B.
- Pozitív HIV-teszt szűréskor vagy antiretrovirális gyógyszert szedő alany, a kórtörténet és/vagy az alany szóbeli jelentése alapján.
- Bármilyen ismert primer immunhiányos betegség anamnézisében, kivéve a tünetmentes, szelektív immunglobulin A vagy IgG alosztály hiányát.
- 5-lipoxigenáz inhibitorok (pl. zileuton) alkalmazása a V1 előtt 15 napon belül.
- Immunszuppresszív gyógyszerek (pl. metotrexát, troleandomicin, orális arany, ciklosporin, azatioprin, intramuszkuláris, hosszú hatású depó kortikoszteroid vagy bármilyen kísérleti gyulladáscsökkentő terápia) alkalmazása a V1 előtti 3 hónapon belül.
Az alábbiak bármelyikének átvétele a V1 előtti 30 napon belül:
- Immunglobulin vagy vérkészítmények, ill
- Bármely vizsgált nem biológiai anyag átvétele az 1. látogatást megelőző 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
Bármely forgalomba hozott vagy vizsgált biológiai szer átvétele vagy kezelése a V1-et megelőző 6 hónapon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, különösen:
- Anti-IgE
- Anti-IL4
- Anti-IL-5
- Anti-IL5 receptor antagonista
- Anti-IL-13
- Terhes, szoptató vagy szoptató nőstények
- Krónikus alkohol- vagy kábítószer-visszaélés a kórtörténetben a V1 előtti 12 hónapon belül.
- Tervezett sebészeti beavatkozások, amelyek általános érzéstelenítést vagy fekvőbeteg státuszt igényelnek > 1 napig a vizsgálat során.
- Nem hajlandó vagy nem tudja követni a protokollban vázolt eljárásokat.
- Egyidejű beiratkozás egy másik klinikai vizsgálatba, amely vizsgálati kezelést is magában foglal.
- A Th2 citokin inhibitor Suplatast Tosilate átvétele a V1 előtt 15 napon belül.
- Bármely élő vagy legyengített vakcina kézhezvétele a V1 előtti 15 napon belül
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Kettős
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Aktív összehasonlító: Odactra 12 négyzetméteres HDM nyelvalatti táblagép
Házi poratka, nyelvalatti tabletta
|
Az alanyokat randomizálják HDM-AIT-re vagy placebóra 24 hetes kezelésre
Más nevek:
|
|
Placebo Comparator: Placebo nyelvalatti tabletta
Placebo, nyelvalatti tabletta
|
Az alanyokat randomizálják HDM-AIT-re vagy placebóra 24 hetes kezelésre
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
ΔIFN-ß gén és/vagy fehérje expressziója
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
A vírus által kiváltott interferonválasz lehetséges változásának vizsgálata HBEC-ekben V3-tól, V12-től, 24 hetes HDM-SLIT terápia vagy placebo után, a következő kombinációkkal végzett stimuláció után: HDM-allergén +/- vírusfertőzés utánzók (RV16 vagy Poly(I) :C))
|
Alapállapot és 24 hét
|
|
ΔIFN-λ gén és/vagy fehérje expressziója
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
A vírus által kiváltott interferonválasz lehetséges változásának vizsgálata HBEC-ekben V3-tól, V12-től, 24 hetes HDM-SLIT terápia vagy placebo után, a következő kombinációkkal végzett stimuláció után: HDM-allergén +/- vírusfertőzés utánzók (RV16 vagy Poly(I) :C))
|
Alapállapot és 24 hét
|
|
ΔVírusterhelés
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
A vírusterhelés lehetséges változásának vizsgálata a HBECS-ben a V3, V12 után, 24 hetes HDM-SLIT terápia vagy placebo után, a HDM-allergén +/- vírusfertőzés utánzókkal (RV16 vagy Poly(I:C) végzett stimuláció után ))
|
Alapállapot és 24 hét
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
ΔIFN-ß gén és/vagy fehérje expresszió vírus/bakteriális kostimulációs vizsgálatban
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
A vírus által kiváltott interferonválasz lehetséges változásának vizsgálata HBEC-ben V3-ról V12-re, 24 hetes HDM-SLIT terápia után, a következő kombinációkkal végzett stimuláció után: HDM-allergén +/- vírusfertőzés utánzók (RV16 vagy Poly(I:C) ) +/- bakteriális fertőzés utánozza
|
Alapállapot és 24 hét
|
|
ΔIFN-λ gén és/vagy fehérje expresszió vírus/bakteriális kostimulációs vizsgálatban
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
A vírus által kiváltott interferonválasz lehetséges változásának vizsgálata HBEC-ben V3-ról V12-re, 24 hetes HDM-SLIT terápia után, a következő kombinációkkal végzett stimuláció után: HDM-allergén +/- vírusfertőzés utánzók (RV16 vagy Poly(I:C) ) +/- bakteriális fertőzés utánozza
|
Alapállapot és 24 hét
|
|
ΔIL-12
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
Az IL-12 válasz lehetséges változásának vizsgálata HBEC-ben V3-ról V12-re, 24 hetes HDM-SLIT terápia után, a következő kombinációkkal végzett stimuláció után: HDM-allergén +/- vírusfertőzés utánzók (RV16 vagy Poly(I:C) ) +/- bakteriális fertőzés utánozza
|
Alapállapot és 24 hét
|
|
Δß-defenzin
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
A ß-defenzin válasz lehetséges változásának vizsgálata HBEC-ben V3-ról V12-re, 24 hetes HDM-SLIT terápia után, a következő kombinációkkal végzett stimuláció után: HDM-allergén +/- vírusfertőzés utánzók (RV16 vagy Poly(I:C) ) +/- bakteriális fertőzés utánozza
|
Alapállapot és 24 hét
|
|
ΔIFN-y
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
Az IFN-γ válasz lehetséges változásának vizsgálata HBEC-ben V3-ról V12-re, 24 hetes HDM-SLIT terápia után, a következő kombinációkkal végzett stimuláció után: HDM-allergén +/- vírusfertőzés utánzók (RV16 vagy Poly(I:C) ) +/- bakteriális fertőzés utánozza
|
Alapállapot és 24 hét
|
|
Th1/Th2 mérleg
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
A BAL-fluid immunológiai fenotípusának lehetséges változásának vizsgálata V3-ról V12-re, 24 hetes HDM-SLIT terápia után.
Az elemzéseket flowcytometri és/vagy ELISA/Luminex/MSD segítségével végezzük
|
Alapállapot és 24 hét
|
|
ΔNK-sejtek
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
A BAL-fluid immunológiai fenotípusának lehetséges változásának vizsgálata V3-ról V12-re, 24 hetes HDM-SLIT terápia után.
Az elemzéseket flowcytometri és/vagy ELISA/Luminex/MSD segítségével végezzük
|
Alapállapot és 24 hét
|
|
ΔCD8+ T-sejtek.
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
A BAL-fluid immunológiai fenotípusának lehetséges változásának vizsgálata V3-ról V12-re, 24 hetes HDM-SLIT terápia után.
Az elemzéseket flowcytometri és/vagy ELISA/Luminex/MSD segítségével végezzük
|
Alapállapot és 24 hét
|
|
Gyulladásos citokinek, mint például, de nem kizárólagosan: IL-4, IL-5, IL-13, IL-33, IL-25, IL-ß és TSLP
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
A BAL-fluid immunológiai fenotípusának lehetséges változásának vizsgálata V3-ról V12-re, 24 hetes HDM-SLIT terápia után.
Az elemzéseket flowcytometri és/vagy ELISA/Luminex/MSD segítségével végezzük
|
Alapállapot és 24 hét
|
|
IFN-ß/TSLP arány
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
Vizsgálni a sejtfelülúszó lehetséges változását az epiteliális eredetű Th1/Th2-citokinek, valamint a Th1/Th2 (anti)gyulladást gátló citokinek esetében.
|
Alapállapot és 24 hét
|
|
Hízósejtek, eozinofilek, neutrofilek, pDC-k
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
A szövettani fenotípus lehetséges változásának értékelése bronchiális biopsziákban V3-ról V12-re, 24 hetes HDM-SLIT terápia után
|
Alapállapot és 24 hét
|
|
Az eozinofilek és neutrofilek száma/százaléka a köpetben.
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
A légúti gyulladás markereinek lehetséges változásának vizsgálata a köpetben
|
Alapállapot és 24 hét
|
|
IFN-ß(λ)/SOCS1/(3)-arány
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
Az IFN termelés és a SOCS1 expressziója közötti lehetséges inverz összefüggések vizsgálata
|
Alapállapot és 24 hét
|
|
IFN-ß(λ)/TLR3(7)-arány
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
Az IFN termelés és a SOCS közötti lehetséges inverz összefüggések vizsgálata1
|
Alapállapot és 24 hét
|
|
SOCS 1 immunhisztokémia.
Időkeret: Alapállapot és 24 hét
|
A SOCS 1 expressziója a sejtmagban bronchiális biopsziákban
|
Alapállapot és 24 hét
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Celeste Porsbjerg, Professor, Respiratory Research Unit, department of Respiratory Medicine, Bispebjerg University Hospital
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- VITAL
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .