Het effect van allergeenimmunotherapie op antivirale immuniteit bij patiënten met allergisch astma (VITAL)
Het effect van allergeenimmunotherapie op antivirale immuniteit bij patiënten met allergisch astma - een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van HDM-AIT
Doel: Het onderzoeken van de mogelijke immuunmodulerende effecten van allergeenimmunotherapie (AIT) op de respiratoire immuniteit bij patiënten met allergisch astma (AA).
Achtergrond: Allergische sensibilisatie voor aeroallergenen is een veel voorkomende comorbiditeit bij astma die gepaard gaat met frequentere en ernstigere astma-aanvallen. De onderzoekers hebben onlangs aangetoond dat patiënten met allergisch astma ook een verhoogd risico op longontsteking hebben, en daarom kan allergie bij astma in verband worden gebracht met een relatieve respiratoire immunodeficiëntie. Het verhoogde risico werd echter uitgewist bij patiënten die met AIT werden behandeld.
Methoden: Patiënten met astma die gesensibiliseerd zijn voor huisstofmijt (HDM) zijn ingeschreven in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie van HDM-AIT. Patiënten zullen worden ingepland voor 9 bezoeken gedurende 8 maanden, inclusief randomisatie naar 6 maanden behandeling met HDM-AIT (Acarizax/Odactra) of placebo. Primaire interferonen (IFN) type I en III zullen worden onderzocht in humane bronchiale epitheelcellen als primaire uitkomstmaat. Secundaire uitkomsten zoals: Inflammatoire cytokines, immunologisch fenotype en immunohistochemie zullen worden onderzocht in bronchiale biopsieën, bloed, bronchoalveolaire lavagevloeistof, sputum en HDM-patch biopsieën evenals een grondige respiratoire en allergische evaluatie.
Verwachte resultaten: De onderzoekers verwachten dat patiënten met AA 1) een verminderde productie van antiviraal type I en III IFN hebben en dat AIT deze maatregelen verhoogt. 2) Antibacteriële respons wordt verminderd door IL12, ß-defensine en IFN-γ en dat AIT deze maatregelen verhoogt. 3) Ten slotte verwachten de onderzoekers dat de T-celrespons ontregeld is (Th1↓1/Th2↑) bij patiënten met AA en dat deze bevindingen worden gemoduleerd in een immunobeschermende richting na AIT.
Perspectieven: Dit project zal ons begrip van de klinische betekenis van allergie bij astma in een geheel nieuwe richting uitbreiden en laten zien hoe AIT de immuunrespons kan moduleren om infecties te voorkomen.
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
1.1 Achtergrond Respiratoire virusinfecties zijn de belangrijkste oorzaak van acute verergering van astma. Belangrijk is ook dat deze infecties ook vatbaar kunnen zijn voor bacteriële infecties. Patiënten met allergisch astma hebben vaker last van infecties van de onderste luchtwegen, ernstigere en langduriger symptomen van de onderste luchtwegen in vergelijking met gezonde controles. Daarom kan de noodzaak om antibiotica te gebruiken gedeeltelijk de verhoogde gevoeligheid voor virale infectie bij allergisch astma weerspiegelen. De onderzoekers hebben onlangs aangetoond dat patiënten met allergisch astma een verhoogd risico hebben om antibiotica voorgeschreven te krijgen voor luchtweginfecties in vergelijking met niet-allergische patiënten met astma. Andere studies hebben allergische sensibilisatie en respiratoire virale infecties geïdentificeerd als synergetische risicofactoren bij astma-exacerbaties. Deze bevindingen suggereren een mogelijk verband tussen allergische sensibilisatie, astma en een verminderde immuunrespons tegen luchtweginfecties. Bovendien hebben de onderzoekers ontdekt dat allergeenspecifieke immunotherapie (AIT) het risico verkleint om antibiotica te krijgen voor luchtweginfecties bij patiënten met allergisch astma. Deze nieuwe waarnemingen maken het interessant om mechanistische routes te onderzoeken in doelcellen die zijn onderworpen aan AIT.
In een recent onderzoek, waarin mogelijke mechanismen werden onderzocht die betrokken zijn bij de interactie tussen allergeen en virale infectie, ontdekten de onderzoekers dat huisstofmijt (HDM) de virale stimulus (TLR3)-geïnduceerde type I en type III interferonen in bronchiale epitheelcellen van astmapatiënten schaadt. in een in vivo muismodel van astma-exacerbatie. Deze nieuwe bevinding ging gepaard met een direct effect van HDM op het verminderen van TLR3-glycosylering. Daarom kan blootstelling aan HDM bij patiënten met allergisch astma ook bijdragen aan een defecte antivirale respons door te interfereren met componenten die belangrijk zijn voor de antivirale signalering, zoals TLR3. Bovendien hebben de onderzoekers waargenomen dat HDM het vermogen heeft om overexpressie van stroomopwaartse Th2-cytokinen zoals IL-33 te induceren, wat kan bijdragen aan astma-exacerbaties. In onze onderzoeken onderscheidt HDM zich van de verschillende allergenen door zowel het vrijkomen van inflammatoire schade-geassocieerde metabolische patronen als een verminderde interferonrespons te veroorzaken.
Bijgevolg zullen de onderzoekers in deze studie de unieke kans krijgen om de effecten van humane in vivo HDM-AIT op de bronchiale epitheelcelproductie van type I en type III interferonen te onderzoeken, evenals de balans tussen Th1/en Th2-ontsteking als reactie op virale infecties. en bacteriële triggers. De onderzoekers speculeren dat blootstelling aan HDM-allergeen vatbaar kan maken voor astma-exacerbaties door ontregeling van het antivirale interferonsysteem en Th1/en Th2-ontsteking te veroorzaken en vervolgens dat desensibilisatie van patiënten met HDM-gevoelig allergisch astma (AA) het aangeboren interferon verhoogt. antwoord.
1.2 Hypothese
- Viraal geïnduceerd type I en type III IFN is verhoogd bij HBECS van patiënten met allergisch astma die gesensibiliseerd zijn voor HDM, na 24 weken Acarizax.
- Viraal geïnduceerde type I en III IFN-respons is verminderd in HBEC's van patiënten met allergisch astma die gesensibiliseerd zijn voor HDM, vóór 24 weken Acarizax.
1.3 Onderzoekend Medisch Product (IMP): ACARIZAX Acarizax is sublinguale allergeenimmunotherapie (SLIT) voor de behandeling van HDM allergische rhinitis (AR) en allergische astma (AA). Acarizax is samengesteld uit gestandaardiseerd allergeenextract van de HDM's Dermatophagoides pteronyssinus en Dermatophagoides farina.
De werkzaamheid van Acarizax is getest in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken als aanvullende behandeling voor de beste onderhoudsbehandeling voor AR en AA. Het klinische effect van Acarizax is 8-14 weken na aanvang van de behandeling aangetoond en er zijn gegevens beschikbaar over het klinische effect tot 18 maanden behandeling. Acarizax bleek de tijd tot de eerste exacerbatie te verkorten (hazard-ratio 0,7) bij patiënten met AA. Van Acarizax is aangetoond dat het de dagelijkse gemiddelde inhalatiecorticosteroïden (budesonide) verlaagt met 81 microgram/dag (95% BI: 27-136 microgram/dag). Bij AR is aangetoond dat Acarizax de Total Combined Rhinitis Score (TCRS) verlaagt. Een meta-analyse van de werkzaamheid van AIT bij atopische dermatitis laat een matig niveau van werkzaamheid zien. Daarom zullen we de mogelijke verandering in het immunologische fenotype bestuderen als een verkennend resultaat.
AIT staat al meer dan 100 jaar bekend als een potentiële curatieve en specifieke behandeling voor allergische aandoeningen. Het mechanisme waarmee AIT werkt, wordt slecht begrepen, maar een belangrijk doelwit is waarschijnlijk modulatie van immunopathologie. Ontregeling van het immuunsysteem wordt verondersteld een essentiële rol te spelen bij atopische ziekten en wordt beïnvloed door meerdere complexe regulatiemechanismen. Bekende immuunmodulerende effecten van AIT worden ingedeeld in de volgende typen gebeurtenissen:
Tafel 1. Mechanismen van AIT Volgorde van gebeurtenissen Gebeurtenissen Verandering Tijd tot initiële verandering
- Basofiel- en mestcelactiviteit en degranulatie van IgE-gemedieerde afgifte van histamine nemen onmiddellijk af
- Inductie van allergeenspecifieke Treg- en Breg-cellen en onderdrukking van allergeenspecifieke Th1- en Th2-cellen Toename Dagen tot weken
- Specifiek IgE Vroege toename gevolgd door chronische afname tot basislijn Weken tot jaren
- Specifiek IgG4 Voortdurende toename tijdens behandelingsduur Weken
- Weefselresidente eosinofielen, basofielen en mestcellen en afgifte van hun mediatoren nemen af in maanden
- Type 1 afname van huidreactiviteit Maanden
1.4 Grondgedachte
Antivirale immuniteit Interferonen (IFN's) zijn essentiële cytokines in de antivirale afweer. IFN's worden geproduceerd door vele celtypen in de longen, waarbij menselijke bronchiale epitheelcellen (HBEC's) en plasmacytoïde dendritische cellen (pDC's) de belangrijkste producenten zijn. De belangrijkste effecten van IFN's zijn onder meer het blokkeren van virale invasie in naburige cellen door viraal nucleïnezuur te splitsen en virale replicatie te remmen en apoptose in aangetaste cellen te induceren. HBEC's zijn van cruciaal belang voor de ontwikkeling van een voldoende aangeboren immuunrespons op virale infectie. Toenemend bewijs suggereert dat HBECS van patiënten met astma en allergisch astma een verminderd vermogen vertonen om type I (IFN-bèta) en III (IFN-lambda) interferonen uit te scheiden bij virale infectie. Bovendien kunnen IFN-beta en IFN-lambda omgekeerd correleren met het niveau van Type 2-ontsteking in het luchtwegepitheel.
pDC's zijn essentiële effectoren van de primaire aangeboren immuunafweer tegen virale infecties, waarbij grote hoeveelheden IFN-alfa vrijkomen en de Th1-polarisatie van CD4-lymfocyten wordt gestimuleerd. PDC's spelen echter ook een belangrijke rol als antigeenpresenterende cellen, waardoor ze een Th2-polarisatie kunnen aansturen, de IgE-productie in B-cellen verhogen en mogelijke verknoping van FcepsilonR1-alfa-receptoren mogelijk maken. Interessant is dat onlangs is aangetoond dat door virussen geïnduceerde IFN-alfa-afgifte werd verminderd door activering van de FcepsilonR1-alfa-receptor op de pDC door blootstelling aan allergenen, wat een mogelijk verband suggereert tussen allergie en een verminderde virale afweer. Bij patiënten met allergisch astma was de door virus geïnduceerde afgifte van IFN-alfa verstoord in PBMC's, wat wijst op een meer systemische impact als reactie op bronchiale infectie.
AIT: Mechanismen die leiden tot onderdrukking van allergische ontstekingen In het algemeen wordt erkend dat Th2/Treg-celtolerantie doorslaggevend is voor het ontstaan of onderdrukken van allergische ontstekingen. Treg-cellen scheiden grote hoeveelheden essentiële suppressorcytokines IL-10 en TGF-beta uit. Deze cytokinen dragen op verschillende manieren bij aan de controle van Th2-gemedieerde allergische aandoeningen. Treg-cellen reguleren B-cellen door een competitieve IgG4- en IgA-respons te induceren, wat resulteert in onderdrukking van IgE. Bovendien kunnen Treg-cellen de activering en degranulatie van mestcellen, basofielen en eosinofielen onderdrukken. Ten slotte onderdrukken Treg-cellen Th2-cellen die zich richten op weefsel- en epitheelcelactivering en productie van pro-inflammatoire cytokines. Breg-cellen beheersen overmatige ontstekingsreacties door uitscheiding van IL-10, ondersteunen differentiatie van Treg-cellen en induceren synthese van IgG4. Deze effecten kunnen een rol spelen als reactie op AIT en correleren met klinische verbetering. AIT kan dus resulteren in een afname van bronchiale, nasale en conjunctivale hyperreactiviteit, wat een weerspiegeling is van afname van onderliggende slijmvliesontsteking. Anti-IgE-behandeling verbetert de seizoensgebonden variaties in astma-exacerbaties geassocieerd met virusinfecties, die verband kunnen houden met een toename van de initiële interferonrespons op virale infecties. We speculeren dus dat de potentiële immunomodulerende effecten van AIT, resulterend in een verlaagd risico op voorgeschreven antibiotica, het netto resultaat zijn van verandering in allergeen-geïnduceerde mucosale Th-2-ontsteking, gemedieerd door een toename van primaire IFN-afweerreacties op virale infecties.
6.6 Onderzoek bestuur en toezicht
6.6.1 Studielocatie Bispebjerg Hospital, Dep. of Respiratory Medicine Bispebjerg Bakke 23, Entrance 66 DK - 2400 Copenhagen NV Denemarken Telefoon: (+45) 35 31 35 69 Fax: (+45) 35 31 21 79
6.6.12 Aanvullende analysesites
- Afdeling Immunologie en Microbiologie, Universiteit van Kopenhagen
- Afdeling Respiratoire Immunopharmacology Universiteit van Lund
- ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, 2970 Hoersholm
6.6.13 Studieregistratie en autoriteiten Studiecode: VITAL EudraCT: 2019-003261-18 Tijdschriftnummer ethische commissie: H-19052148 Danish Medicines Agency: 2019-003261-18 ClinicalTrial.gov: NCT04100902
6.6.14 Stuurgroep Christian Uggerhoej Woehlk, M.D., Ph.D.-student Asger Sverrild, M.D., Ph.D. Charlotte Menné Bonefeld, professor Lena Uller Ass. Professor Steen Roenborg, M.D. Ph.D. Celeste Porsbjerg, professor, M.D.
6.6.15 Deelnemers en medewerkers
- Apotheek: Regio Hovedstadens Apotek, Marielundvej 25, 2730 Herlev, Denemarken.
- Peter Arvidsson, M.D., PhD.: ALK-Abelló Nordic A/S, Kungbacke Zweden
- Peter Sejer Andersen: ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, Bygn. 9, 2970 Hoersholm
- Peter Adler Würtzen, Senior Specialist, PhD: ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, Bygn. 9, 2970 Hoersholm
8. STATISTISCHE ANALYSES 8.1 Schatting van de steekproefomvang Berekeningen van de steekproefomvang zijn uitgevoerd met G-Power-software (Behaviour Research Methods 2007 Faul et al).
8.1.1 Primaire uitkomst:
Voor zover wij weten, zijn er geen eerdere studies die de relatie tussen AIT-behandeling en verandering in IFN-respons in HBECS onderzoeken. De onderzoekers hebben eerder aangetoond dat het in vitro behandelen van menselijk luchtwegepitheel met azithromycine de IFN-respons op virale infectie nabootst op een dosisafhankelijke manier. De vouwverandering in INF-β was 1,55 (SD 0,555) bij de gegeven concentratie. Gegeven een significante verandering in IFN-β van week 0 tot week 24 zal een 1,55-voudige verandering zijn met een SD van 0,555, die alfa is ingesteld op 0,05 en het vermogen op 0,80, in een tweezijdige testopzet, de berekening zou er als volgt uitzien:
Gemiddelde (voudige verandering in INF-β) groep 1 (placebo): 1 Gemiddelde (voudige verandering in INF-β) groep 2 (Acarizax): 1,55 SD: 0,55 Er zijn 16 proefpersonen nodig in elke onderzoeksarm. Uitgaande van een uitval van 20% zullen in totaal minimaal 40 proefpersonen gerandomiseerd moeten worden.
8.2 Definities van analysesets 1) Populaties voor analyse:
- Intention-to-treat-populatie: alle gerandomiseerde proefpersonen die ten minste één dosis Acarizax of placebo krijgen. Er zal een vergelijking van de behandelingsgroepen worden uitgevoerd.
2) Populatie voor analyse op basis van therapietrouw ≥ 80%.
1. Intention-to-treat-populatie: Alle gerandomiseerde proefpersonen met therapietrouw ≥ 80% van Acarizax-therapie of placebo. Er zal een vergelijking van de behandelingsgroepen worden uitgevoerd.
8.2.1 Werkzaamheidsanalyseset Intention-to-treat-populatie (zoals gedefinieerd in 8.2).
8.2.2 Veiligheidsanalyseset Alle patiënten die minimaal één dosis Acarizax/placebo krijgen.
8.3 Methoden voor statistische analyses Alle gegevens beperkt tot primaire en belangrijkste secundaire uitkomsten zullen worden geanalyseerd met behulp van SPSS v. 14 of later. alle gegevens worden gerapporteerd als mediaanwaarden met interkwartielbereiken en werden geanalyseerd met behulp van niet-parametrische tests. Gegevens binnen elke groep (Acarizax en placebo) zullen worden geanalyseerd met behulp van een lineair gemengd model of ANCOVA. Statistische verschillen tussen de Acarizax- en placebogroepen zullen worden bepaald met behulp van de Mann-Whitney U-test voor niet-verwante monsters. Scheve gegevens worden vóór analyse log-getransformeerd en gerapporteerd met behulp van mediaan en 25/75% percentielen. Parametrische gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van de bovengenoemde methoden. Categorische gegevens worden geanalyseerd met behulp van χ²-test. Statistische significantie wordt gedefinieerd als p
8.3.1 Analyse van de primaire variabele(n) De fold-verandering in IFN-β en IFN-λ wordt geanalyseerd voor en na RV-infectie en/of poly(I:C)-stimulatie van V3 naar V12 en zal tussen interventies worden vergeleken en placebobehandeling. De onderzoekers verwachten parametrische verdeling van gegevens.
De berekening zal als volgt zijn:
- deltaIFN-β: IFN-β V12 - IFN-βV3
- Gemiddelde vouwverandering IFN-β: Som van individuele veranderingen / N
Ondersteunende primaire doelstellingen worden berekend tussen interventie- en placebobehandelingsgroepen:
- Verandering in expressie van IFN-λ gemeten in ρg/ml (ELISA) en gerapporteerd als vouwveranderingsgemiddelde ± SD
- Verandering in virale belasting/TCID50-assaymaat gerapporteerd als vouwveranderingsgemiddelde ± SD
8.3.2 Analyse van de secundaire variabele(n)
- Veranderingen in IFN-responsen zullen worden geanalyseerd volgens dezelfde procedure als de analyse van de primaire uitkomst.
- Cytokines zullen worden geanalyseerd overeenkomstig de methode beschreven in 8.3.1 en gerapporteerd als ρm/ml (of vergelijkbare kwantitatieve methode) en gerapporteerd als fold change mean ± SEM
- Verandering in IFN-β/TSLP-ratio en gerapporteerd in %.
- De verandering, uitgedrukt als een verhouding, in het aantal submucosale luchtweg-, spier- en epitheelmestcellen, eosinofielen, neutrofielen, NK-cellen (MCT, MCTC en MCCPA3) per mm2 bepaald door microscopische evaluatie van mucosabiopten en epitheliale poetsbeurten van V2 tot V7.
8.3.3 Tussentijdse analyse Er is geen tussentijdse analyse gepland.
8.3.4 Gebruik van database REDCap zal worden gebruikt voor online CRF-gegevensbeheer.
9. STUDIE EN GEGEVENSBEHEER 9.1 Economie
De wetenschappelijke ideeën van het protocol zijn uitsluitend gebaseerd op het werk van de leden van de stuurgroep. Geen van de leden van de stuurgroep heeft enig commercieel belang bij de resultaten van dit onderzoek. Per 01.08.19 heeft het project ontvangen:
- Onbeperkte subsidie van ALK-Abelló Nordic van (900.000dkk)
- Onbeperkte subsidie van zagerij-eigenaar Jeppe Juhl en vrouw Ovita Juhls herdenkingsfonds (250.000 dkk).
- HARBOEFONDEN: DKK 200.000
- Pharmaxis: Osmohale Mannitol Challenge-testen
9.2. Terugbetaling proefpersoon Elke proefpersoon die het onderzoek voltooit, krijgt in totaal 6 maanden behandeling met Acarizax, wat overeenkomt met ongeveer 5.500 dkk. Proefpersoon die is gerandomiseerd naar de Acarizax-arm zal niet verder worden gecompenseerd.
9.2.1 Brongegevens Zullen worden opgeslagen in het Bispebjerg-ziekenhuis, Denemarken (studiesite) in overeenstemming met de wetgeving van het Deense bureau voor gegevensbescherming. Brongegevens worden maximaal 20 jaar bewaard vanaf (01.09.2019). Op dit punt worden alle brongegevens vernietigd.
9.2.2 Studieafspraken Alle afspraken met betrekking tot de studie zullen beschikbaar zijn in het proefstamdossier (TMF).
9.2.3 Archivering van onderzoeksdocumenten Documenten worden gearchiveerd in het Bispebjerg-ziekenhuis, Denemarken (onderzoekslocatie) in overeenstemming met GCP en de wetgeving van het Deense bureau voor gegevensbescherming.
9.3 Monitoring van het onderzoek
De studie zal worden gecontroleerd door de GCP-eenheid in Kopenhagen:
Universiteitsziekenhuis van Kopenhagen GCP-unit Bispebjerg Hospital, Building 51, 3.fl Bispebjerg Bakke 23 DK - 2400 København NV Denemarken Telefoon: (+45) 3531 3887 E-mail: gcp-enheden.bispebjerg-frederiksberg-hospitaler@regionh.dk www.gcp-enhed.dk.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Copenhagen, Denemarken, 2400
- Respiratory Research Unit
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Onderwerpen moeten aan alle volgende criteria voldoen:
INSLUITINGSCRITERIA
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming
- Leeftijd ≥18 t/m ≤ 65, inclusief ten tijde van V1
Een historisch geverifieerde diagnose van astma zoals gedefinieerd door 1 positief van de volgende tests:
- Omkeerbaarheid naar bèta-2-agonist
- Positieve mannitol-provocatietest
- Positieve methacholinetest
- Positieve piekstroomvariatietest
- Positieve eucapnische vrijwillige hyperventilatietest
- Inspanningstest
- Milde tot ernstige symptomen van door HDM veroorzaakte rhinitis gedurende ten minste één jaar (vgl. ARIA 2008 Bousqet et al. 2008).
- ≥1 zelfgerapporteerde verergering van astmasymptomen in verband met virale infectie in de afgelopen 12 maanden
7. Een postbronchusverwijdende FEV1-waarde van ≥ 70% bij V1
8. ACQ-6 ≥ 1 bij V1
9. Een stabiel regime voor astmacontrole met ICS gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan V1 (GINA 2-4)
10. Dagelijkse dosis ICS op V1 (budesonide-equivalent) ≥400 µg 11. Overgevoeligheid voor HDM gedefinieerd door een van de volgende:
Positieve huidpriktest gedefinieerd als een wieldiameter ≥ 3 mm voor: Dermatophagoides pteronyssinus of Dermatophagoides farina
OF
IgEHDM > 0,7 x103 IU/L
12. Proefpersonen moeten tijdens de screening aanvaardbare inhalator- en spirometrietechnieken demonstreren (zoals geëvalueerd en naar de mening van het personeel van de onderzoekslocatie)
UITSLUITINGSCRITERIA
Een van de volgende zaken zou de proefpersoon uitsluiten van deelname aan het onderzoek:
- Orale corticosteroïden (elke dosis gedurende meer dan 3 dagen) 8 weken voorafgaand aan V1 en tijdens de inloopperiode.
- Acute infecties van de bovenste of onderste luchtwegen waarvoor antibiotica of antivirale medicijnen nodig zijn 6 weken voorafgaand aan V1 en tijdens de inloopperiode.
Ernstige orale aandoeningen zoals maar niet beperkt tot:
- Zweren in de mond
- Orale lichenplanus
- Orale mycose
Roken in welke vorm dan ook
- Stop > 6 maanden voorafgaand aan V1.
- ≥ 10 pakjaren
Positieve huidpriktest gedefinieerd als wieldiameter ≥ 3 mm:
a. Alternaria, Cladosporium, Aspergillus
Positieve huidpriktest gedefinieerd als een wieldiameter ≥ 3 mm voor en bij anamnestisch relevante blootstelling aan:
a. Kat, hond, paard
- Ooit in behandeling geweest met een AIT
- Eerdere medische voorgeschiedenis of bewijs van een ongecontroleerde bijkomende ziekte, zoals maar niet beperkt tot (bijv. auto-immuunziekte, immunodeficiëntie, immunosuppressie, maligne neoplastische aandoeningen met actuele relevantie) die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon in het onderzoek in gevaar kunnen brengen of de beoordeling van het onderzoeksproduct kunnen verstoren of het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen kunnen verminderen. Personen met een goed onder controle gebrachte comorbide ziekte (bijv. hypertensie, hyperlipidemie, gastro-oesofageale refluxziekte) die gedurende 15 dagen voorafgaand aan V1 een stabiel behandelingsschema hebben gevolgd, komen in aanmerking.
- Elke bijkomende luchtwegaandoening die naar de mening van de onderzoeker en/of medische monitor de evaluatie van het onderzoeksproduct of de interpretatie van de veiligheid van proefpersonen of onderzoeksresultaten zal verstoren (bijv. chronische obstructieve longziekte, cystische fibrose, longfibrose, bronchiëctasie, allergische bronchopulmonale aspergillose, Churg-Strauss-syndroom, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, Wegeners-granulomatose, sarcoïdose).
- Alle klinisch relevante abnormale bevindingen in hematologie of klinische chemie (laboratoriumresultaten van bezoek 1), lichamelijk onderzoek, vitale functies tijdens de screening, die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon in gevaar kunnen brengen vanwege zijn/haar deelname aan het onderzoek of kan de resultaten van het onderzoek beïnvloeden, of het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen.
- Bewijs van actieve leverziekte, waaronder geelzucht, alaninetransaminase, bilirubine, meer dan tweemaal de bovengrens van normaal (laboratoriumresultaten van V1).
Geschiedenis van kanker:
- Proefpersonen die basaalcelcarcinoom of in situ carcinoom van de cervix hebben gehad, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek, op voorwaarde dat de curatieve therapie ten minste 12 maanden voorafgaand aan V1 is voltooid.
- Proefpersonen die andere maligniteiten hebben gehad, komen in aanmerking op voorwaarde dat curatieve therapie ten minste 5 jaar voorafgaand aan V1 is voltooid.
- Een wormparasitaire infectie gediagnosticeerd binnen 24 weken na V1 die niet is behandeld of niet heeft gereageerd op de standaardbehandeling.
Bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc). Proefpersonen kunnen worden ingeschreven als ze ALLE volgende kenmerken hebben:
- Geen symptomen van tuberculose: productieve, langdurige hoest (> 3 weken); bloed ophoesten; koorts; Nacht zweet; onverklaarbaar verlies van eetlust; onbedoeld gewichtsverlies.
- Geen bekende blootstelling aan een geval van actieve tuberculose na de meest recente profylaxe (profylaxe alleen vereist indien positief).
- Geen bewijs van actieve tuberculose op thoraxfoto binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct.
- Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen, of hepatitis C-virus-antilichaamserologie bij screening, of een positieve medische geschiedenis voor hepatitis B of C. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hepatitis B-vaccinatie zonder voorgeschiedenis van hepatitis B mogen zich inschrijven.
- Een positieve test op het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) bij screening of proefpersoon die antiretrovirale medicatie gebruikt, zoals bepaald door de medische geschiedenis en/of het mondelinge rapport van de proefpersoon.
- Geschiedenis van een bekende primaire immunodeficiëntiestoornis met uitzondering van asymptomatische selectieve immunoglobuline A- of IgG-subklassedeficiëntie.
- Gebruik van 5-lipoxygenaseremmers (bijv. zileuton) binnen 15 dagen voorafgaand aan V1.
- Gebruik van immunosuppressiva (bijv. methotrexaat, troleandomycine, oraal goud, ciclosporine, azathioprine, intramusculaire langwerkende depotcorticosteroïden of een andere experimentele ontstekingsremmende therapie) binnen 3 maanden voorafgaand aan V1.
Ontvangst van een van de volgende binnen 30 dagen voorafgaand aan V1:
- Immunoglobuline of bloedproducten, of
- Ontvangst van een niet-biologisch middel in onderzoek binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan bezoek 1, afhankelijk van wat het langst is.
Ontvangst van of behandeling met een biologisch middel dat op de markt is of in onderzoek is binnen 6 maanden of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan V1, welke van de twee het langst is, met name:
- Anti-IgE
- Anti-IL4
- Anti-IL-5
- Anti-IL5-receptorantagonist
- Anti-IL-13
- Zwangere, zogende of zogende vrouwen
- Geschiedenis van chronisch alcohol- of drugsmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan V1.
- Geplande chirurgische ingrepen die tijdens de uitvoering van het onderzoek gedurende > 1 dag algemene anesthesie of ziekenhuisopname vereisen.
- Onwil of onvermogen om de procedures in het protocol te volgen.
- Gelijktijdige inschrijving in een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksbehandeling.
- Ontvangst van de Th2-cytokineremmer Suplatast Tosilaat binnen 15 dagen voorafgaand aan V1.
- Ontvangst van levende of verzwakte vaccins binnen 15 dagen voorafgaand aan V1
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Odactra 12 vierkante meter HDM-tablet voor sublinguaal gebruik
Huisstofmijt, tablet voor sublinguaal gebruik
|
Proefpersonen worden gedurende 24 weken therapie gerandomiseerd naar HDM-AIT of Placebo
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo tablet voor sublinguaal gebruik
Placebo, tablet voor sublinguaal gebruik
|
Proefpersonen worden gedurende 24 weken therapie gerandomiseerd naar HDM-AIT of Placebo
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
ΔIFN-ß-gen- en/of eiwitexpressie
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Onderzoek naar de mogelijke verandering in door virussen geïnduceerde interferonrespons in HBEC's van V3, V12, na 24 weken HDM-SLIT-therapie of placebo, na stimulatie met een combinatie van: HDM-allergeen +/- nabootsers van virale infectie (RV16 of Poly(I :C))
|
Basislijn en 24 weken
|
|
AIFN-λ gen- en/of eiwitexpressie
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Onderzoek naar de mogelijke verandering in door virussen geïnduceerde interferonrespons in HBEC's van V3, V12, na 24 weken HDM-SLIT-therapie of placebo, na stimulatie met een combinatie van: HDM-allergeen +/- nabootsers van virale infectie (RV16 of Poly(I :C))
|
Basislijn en 24 weken
|
|
ΔVirale lading
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Om de mogelijke verandering in virale belasting in HBECS te onderzoeken vanaf V3, V12, na 24 weken HDM-SLIT-therapie of placebo, na stimulatie met een combinatie van HDM-allergeen +/- nabootsers van virale infectie (RV16 of Poly(I:C ))
|
Basislijn en 24 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
ΔIFN-ß-gen- en/of eiwitexpressie in virale/bacteriële co-stimulatietest
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Om de mogelijke verandering in door virussen geïnduceerde interferonrespons in HBEC's van V3 naar V12 te onderzoeken, na 24 weken HDM-SLIT-therapie, na stimulatie met een combinatie van: HDM-allergeen +/- nabootsers van virale infectie (RV16 of Poly(I:C ) +/- bacteriële infectie bootst na
|
Basislijn en 24 weken
|
|
ΔIFN-λ-gen- en/of eiwitexpressie in virale/bacteriële co-stimulatietest
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Om de mogelijke verandering in door virussen geïnduceerde interferonrespons in HBEC's van V3 naar V12 te onderzoeken, na 24 weken HDM-SLIT-therapie, na stimulatie met een combinatie van: HDM-allergeen +/- nabootsers van virale infectie (RV16 of Poly(I:C ) +/- bacteriële infectie bootst na
|
Basislijn en 24 weken
|
|
ΔIL-12
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Om de mogelijke verandering in IL-12-respons in HBEC's van V3 naar V12 te onderzoeken, na 24 weken HDM-SLIT-therapie, na stimulatie met een combinatie van: HDM-allergeen +/- nabootsers van virale infectie (RV16 of Poly(I:C ) +/- bacteriële infectie bootst na
|
Basislijn en 24 weken
|
|
Δß-defensine
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Onderzoek naar de mogelijke verandering in de ß-defensinerespons in HBEC's van V3 naar V12, na 24 weken HDM-SLIT-therapie, na stimulatie met een combinatie van: HDM-allergeen +/- nabootsers van virale infectie (RV16 of Poly(I:C ) +/- bacteriële infectie bootst na
|
Basislijn en 24 weken
|
|
ΔIFN-γ
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Om de mogelijke verandering in IFN-γ-respons in HBEC's van V3 naar V12 te onderzoeken, na 24 weken HDM-SLIT-therapie, na stimulatie met een combinatie van: HDM-allergeen +/- nabootsers van virale infectie (RV16 of Poly(I:C ) +/- bacteriële infectie bootst na
|
Basislijn en 24 weken
|
|
Th1/Th2-balans
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Om de mogelijke verandering in immunologisch fenotype in BAL-vloeistof van V3 naar V12 te onderzoeken, na 24 weken HDM-SLIT-therapie.
Analyses worden uitgevoerd met behulp van flowcytometri en/of ELISA/Luminex/MSD
|
Basislijn en 24 weken
|
|
ANK-cellen
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Om de mogelijke verandering in immunologisch fenotype in BAL-vloeistof van V3 naar V12 te onderzoeken, na 24 weken HDM-SLIT-therapie.
Analyses worden uitgevoerd met behulp van flowcytometri en/of ELISA/Luminex/MSD
|
Basislijn en 24 weken
|
|
ΔCD8+ T-cellen.
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Om de mogelijke verandering in immunologisch fenotype in BAL-vloeistof van V3 naar V12 te onderzoeken, na 24 weken HDM-SLIT-therapie.
Analyses worden uitgevoerd met behulp van flowcytometri en/of ELISA/Luminex/MSD
|
Basislijn en 24 weken
|
|
Inflammatoire cytokines zoals maar niet beperkt tot: IL-4, IL-5, IL-13, IL-33, IL-25, IL-ß en TSLP
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Om de mogelijke verandering in immunologisch fenotype in BAL-vloeistof van V3 naar V12 te onderzoeken, na 24 weken HDM-SLIT-therapie.
Analyses worden uitgevoerd met behulp van flowcytometri en/of ELISA/Luminex/MSD
|
Basislijn en 24 weken
|
|
IFN-ß/TSLP-verhouding
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Het onderzoeken van de mogelijke verandering in de celsupernatanten voor van epitheel afgeleide Th1/Th2-cytokinen evenals Th1/Th2 (anti)-inflammatoire cytokines.
|
Basislijn en 24 weken
|
|
Mestcellen, eosinofielen, neutrofielen, pDC's
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Om de mogelijke verandering in histologisch fenotype in bronchiale biopsieën van V3 tot V12 te evalueren, na 24 weken HDM-SLIT-therapie
|
Basislijn en 24 weken
|
|
Aantal/percentage eosinofielen en neutrofielen in sputum.
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Om mogelijke verandering in markers voor luchtwegontsteking in sputum te onderzoeken
|
Basislijn en 24 weken
|
|
IFN-ß(λ)/SOCS1/(3)-verhouding
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Onderzoeken van mogelijke omgekeerde relatie tussen IFN-productie en SOCS1-expressie
|
Basislijn en 24 weken
|
|
IFN-ß(λ)/TLR3(7)-verhouding
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Potentiële omgekeerde relatie tussen IFN-productie en SOCS1 onderzoeken
|
Basislijn en 24 weken
|
|
SOCS 1 immunohistochemie.
Tijdsspanne: Basislijn en 24 weken
|
Expressie van SOCS 1 in de kern in bronchiale biopsieën
|
Basislijn en 24 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Celeste Porsbjerg, Professor, Respiratory Research Unit, department of Respiratory Medicine, Bispebjerg University Hospital
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- VITAL
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .