Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Effekten af ​​allergenimmunterapi på antiviral immunitet hos patienter med allergisk astma (VITAL)

5. maj 2022 opdateret af: Celeste Porsbjerg, Bispebjerg Hospital

Effekten af ​​allergenimmunterapi på antiviral immunitet hos patienter med allergisk astma - et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med HDM-AIT

Formål: At undersøge de mulige immunmodulerende virkninger af allergen immunterapi (AIT) på respiratorisk immunitet hos patienter med allergisk astma (AA).

Baggrund: Allergisk sensibilisering over for aeroallergener er en almindelig comorbiditet ved astma, der er forbundet med hyppigere og mere alvorlige astmaanfald. Forskerne har for nylig vist, at patienter med allergisk astma også har en øget risiko for lungebetændelse, og allergi ved astma kan derfor være forbundet med en relativ respiratorisk immundefekt. Den øgede risiko blev dog udslettet hos patienter behandlet med AIT.

Metoder: Patienter med astma sensibiliseret over for husstøvmider (HDM) er inkluderet i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie af HDM-AIT. Patienterne vil blive planlagt til 9 besøg gennem 8 måneder, inklusive randomisering til 6 måneders behandling med enten HDM-AIT (Acarizax/Odactra) eller placebo. Primære interferoner (IFN) type I og III vil blive undersøgt i humane bronkiale epitelceller som det primære resultat. Sekundære resultater såsom: Inflammatoriske cytokiner, immunologisk fænotype og immunhistokemi vil blive undersøgt i bronkialbiopsier, blod, bronchoalveolær skyllevæske, sputum og HDM-plasterbiopsier samt en grundig respiratorisk og allergisk evaluering.

Forventede resultater: Forskerne forventer, at patienter med AA har 1) nedsat produktion af antiviral type I og III IFN, og at AIT øger disse mål. 2) Antibakteriel respons reduceres gennem IL12, ß-defensin og IFN-γ, og at AIT øger disse mål. 3) Endelig forventer efterforskerne, at T-cellerespons er dysreguleret (Th1↓1/Th2↑) hos patienter med AA, og at disse fund er moduleret i en immunbeskyttende retning efter AIT.

Perspektiver: Dette projekt vil udvide vores forståelse af den kliniske betydning af allergi ved astma i en helt ny retning og vise, hvordan AIT kan modulere immunresponset for at forhindre infektioner.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

1.1 Baggrund Luftvejsvirusinfektioner er hovedårsagen til akut forværring af astma. Det er også vigtigt, at disse infektioner også kan disponere for bakterielle infektioner. Patienter med allergisk astma lider af hyppigere nedre luftvejsinfektioner, mere alvorlige og længerevarende symptomer i nedre luftveje sammenlignet med raske kontroller. Derfor kan behovet for at bruge antibiotika til dels afspejle den øgede modtagelighed for virusinfektion ved allergisk astma. Efterforskerne har for nylig påvist, at patienter med allergisk astma har en øget risiko for at få ordineret antibiotika mod luftvejsinfektioner sammenlignet med ikke-allergiske patienter med astma. Andre undersøgelser har identificeret allergisk sensibilisering og luftvejsvirusinfektioner som synergetiske risikofaktorer ved astma-eksacerbationer. Disse resultater tyder på en mulig sammenhæng mellem den allergiske sensibilisering, astma og et svækket immunrespons mod luftvejsinfektioner. Desuden har efterforskerne fundet ud af, at allergen-specifik immunterapi (AIT) reducerer risikoen for at få ordineret antibiotika til luftvejsinfektioner hos patienter med allergisk astma. Disse nye observationer gør det af interesse at undersøge mekanistiske veje i målceller udsat for AIT.

I en nylig undersøgelse, der undersøgte potentielle mekanismer involveret i interaktionen mellem allergen og virusinfektion, fandt efterforskerne, at husstøvmide (HDM) svækker virusstimulus (TLR3)-induceret type I og type III interferoner i bronkiale epitelceller fra astmatiske patienter og tilsvarende. i en in vivo musemodel for astmaforværring. Dette nye fund blev ledsaget af en direkte effekt af HDM på at reducere TLR3-glykosylering. Derfor kan HDM-eksponering hos patienter med allergisk astma også bidrage til en defekt antiviral respons ved at interferere med komponenter, der er vigtige for den anti-virale signalering, såsom TLR3. Endvidere har efterforskerne observeret, at HDM har en kapacitet til at inducere overekspression af opstrøms Th2-cytokiner, såsom IL-33, hvilket kan bidrage til astma-eksacerbationer. I vores undersøgelser skiller HDM sig ud blandt forskellige allergener ved at forårsage både frigivelse af inflammatorisk inducerende skade-associerede metaboliske mønstre og svækket interferon-respons.

I denne undersøgelse vil efterforskerne have den unikke mulighed for at undersøge virkningerne af humant in vivo HDM-AIT på bronkial epitelcelleproduktion af type I og type III interferoner samt balancen mellem Th1/og Th2 inflammation som respons på viral og bakterielle triggere. Forskerne spekulerer i, at eksponering for HDM-allergen kan disponere for astma-eksacerbationer ved at forårsage dysregulering af det anti-virale interferonsystem såvel som Th1/og Th2-inflammation og derefter at desensibilisering af patienter med HDM-sensitiv allergisk astma (AA) øger medfødt interferon respons.

1.2 Hypotese

  1. Viral induceret type I og type III IFN er øget i HBECS fra patienter med allergisk astma sensibiliseret over for HDM efter 24 ugers Acarizax.
  2. Virusinduceret type I og III IFN-respons er svækket i HBEC'er fra patienter med allergisk astma sensibiliseret over for HDM før 24 ugers Acarizax.

1.3 Investigational Medical Product (IMP): ACARIZAX Acarizax er sublingual allergen immunterapi (SLIT) til behandling af HDM allergisk rhinitis (AR) og allergisk astma (AA). Acarizax er sammensat af standardiseret allergenekstrakt fra HDM'ernes Dermatophagoides pteronyssinus og Dermatophagoides farina.

Effekten af ​​Acarizax er blevet testet i randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg som tillægsbehandling for den bedste vedligeholdelsesbehandling for AR og AA. Den kliniske effekt af Acarizax er blevet påvist 8-14 uger efter behandlingsstart, og data om klinisk effekt er tilgængelige for op til 18 måneders behandling. Acarizax viste sig at reducere tiden til første eksacerbation (hazard-ratio 0,7) hos patienter med AA. Acarizax har vist sig at reducere den daglige gennemsnitlige inhalerede kortikosteroid (budesonid) med 81 mikrogram/dag (95 % CI: 27-136 mikrogram/dag). I AR har Acarizax vist sig at reducere Total Combined Rhinitis Score (TCRS). En meta-analyse af effekten af ​​AIT på atopisk dermatitis viser moderat grad af effektivitet. Derfor vil vi studere den potentielle ændring i den immunologiske fænotype som et undersøgende resultat.

AIT har i mere end 100 år været kendt som en potentiel helbredende og specifik behandling for allergiske sygdomme. Mekanismen, hvorved AIT virker, er dårligt forstået, men et nøglemål er sandsynligvis modulering af immunopatologi. Dysregulering af immunsystemet menes at spille en væsentlig rolle i atopiske sygdomme og er påvirket af flere komplekse reguleringsmekanismer. Veletablerede immunmodulerende virkninger af AIT er klassificeret i følgende typer hændelser:

Tabel 1. Mekanismer for AIT Begivenhedsrækkefølge Hændelser Ændring Tid til indledende ændring

  1. Basofil- og mastcelleaktivitet og degranulering af IgE-medieret histaminfrigivelse aftager øjeblikkeligt
  2. Induktion af allergen-specifikke Treg- og Breg-celler og suppression af allergen-specifikke Th1- og Th2-celler Øge dage til uger
  3. Specifik IgE Tidlig stigning efterfulgt af kronisk fald til baseline uger til år
  4. Specifik IgG4 Øges løbende gennem hele behandlingsvarigheden Uger
  5. Vævsresidente eosinofiler, basofiler og mastceller og frigivelse af deres mediatorer Faldende måneder
  6. Type 1 hudreaktivitet fald Måneder

1.4 Begrundelse

Antiviral immunitet Interferoner (IFN'er) er essentielle cytokiner i det antivirale forsvar. IFN'er produceres af mange celletyper i lungerne, hvor humane bronkiale epitelceller (HBEC'er) og plasmacytoide dendritiske celler (pDC'er) er hovedproducenterne. De vigtigste virkninger af IFN'er omfatter blokering af viral invasion i naboceller ved at spalte viral nukleinsyre og inhibere viral replikation og inducering af apoptose i berørte celler. HBEC'er er afgørende for udviklingen af ​​et tilstrækkeligt medfødt immunrespons på virusinfektion. Stigende evidens tyder på, at HBECS fra patienter med astma og allergisk astma udviser en svækket evne til at udskille type I (IFN-beta) og III (IFN-lambda) interferoner ved virusinfektion. Derudover kan IFN-beta og IFN-lambda omvendt korrelere med niveauet af type 2-betændelse i luftvejsepitelet.

pDC'er er essentielle effektorer af det primære medfødte immunforsvar mod virale infektioner, frigiver store mængder IFN-alfa og driver Th1-polarisering af CD4-lymfocytter. Imidlertid spiller pDC'er også en vigtig rolle som antigen-præsenterende celler, hvorved de kan drive en Th2-polarisering, øge IgE-produktionen i B-celler og potentiel tværbinding af FcepsilonR1-alfa-receptorer. Interessant nok er det for nylig blevet påvist, at viral induceret IFN-alfa-frigivelse blev formindsket ved aktivering af FcepsilonR1-alfa-receptoren på pDC ved allergeneksponering, hvilket tyder på en potentiel sammenhæng mellem allergi og et reduceret virusforsvar. Hos patienter med allergisk astma var viral induceret IFN-alfa-frigivelse svækket i PBMC'er, hvilket indikerer en mere systemisk påvirkning som respons på bronkial infektion.

AIT: Mekanismer, der fører til undertrykkelse af allergisk inflammation. Generelt anerkendes det, at Th2/Treg-cellers tolerance er afgørende for udviklingen eller undertrykkelsen af ​​allergisk inflammation. Treg-celler udskiller store mængder af essentielle suppressorcytokiner IL-10 og TGF-beta. Disse cytokiner bidrager til kontrollen af ​​Th2-medieret allergisk sygdom på forskellige måder. Treg-celler regulerer B-celler ved at inducere et kompetitivt IgG4- og IgA-respons, hvilket resulterer i suppression af IgE. Desuden kan Treg-celler undertrykke aktivering og degranulering af mastceller, basofiler og eosinofiler. Til sidst undertrykker Treg-celler Th2-celler, der går til vævs- og epitelcelleaktivering og produktion af proinflammatoriske cytokiner. Breg-celler kontrollerer overdrevne inflammatoriske reaktioner gennem sekretion af IL-10, understøtter differentiering af Treg-celler og inducerer syntese af IgG4. Disse effekter kan være involveret som reaktion på AIT og korrelere med klinisk forbedring. AIT kan således resultere i et fald i bronkial, nasal og konjunktival hyperreaktivitet, hvilket er en afspejling af fald i underliggende slimhindebetændelse. Anti-IgE-behandling forbedrer de sæsonmæssige variationer i astma-eksacerbationer forbundet med virusinfektioner, som kan være relateret til en stigning i den initiale interferon-respons på virusinfektioner. Vi spekulerer således i, at de potentielle immunmodulerende virkninger af AIT, der resulterer i reduceret risiko for receptpligtige antibiotika, er nettoresultatet af ændring i allergen-induceret slimhinde-Th-2-inflammation, medieret af en stigning i primære IFN-forsvarsresponser på virusinfektioner.

6.6 Studiestyring og tilsyn

6.6.1 Studiested Bispebjerg Hospital, Afd. of Respiratory Medicine Bispebjerg Bakke 23, Indgang 66 DK - 2400 København NV Danmark Telefon: (+45) 35 31 35 69 Fax: (+45) 35 31 21 79

6.6.12 Yderligere analysesteder

  • Institut for Immunologi og Mikrobiologi, Københavns Universitet
  • Institut for Respiratorisk Immunfarmakologi Universitetet i Lund
  • ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, 2970 Hoersholm

6.6.13 Studieregistrering og myndigheder Studiekode: VITAL EudraCT: 2019-003261-18 Etikkomitéens journalnummer: H-19052148 Lægemiddelstyrelsen: 2019-003261-18 ClinicalTrial.gov: NCT04100902

6.6.14 Styregruppe Christian Uggerhoej Woehlk, M.D., Ph.D.-studerende Asger Sverrild, M.D., Ph.D. Charlotte Menné Bonefeld, Professor Lena Uller Ass. Professor Steen Roenborg, M.D. Ph.D. Celeste Porsbjerg, professor, M.D.

6.6.15 Deltagere og samarbejdspartnere

  1. Apotek: Region Hovedstadens Apotek, Marielundvej 25, 2730 Herlev, Danmark.
  2. Peter Arvidsson, M.D., PhD.: ALK-Abelló Nordic A/S, Kungbacke Sverige
  3. Peter Sejer Andersen: ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, Bygn. 9, 2970 Hoersholm
  4. Peter Adler Würtzen, Senior Specialist, PhD: ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, Bygn. 9, 2970 Hoersholm

8. STATISTISKE ANALYSER 8.1 Estimat af prøvestørrelse Prøvestørrelsesberegninger er blevet udført ved hjælp af G-Power-software (Behaviour Research Methods 2007 Faul et al).

8.1.1 Primært resultat:

Så vidt vi ved, er der ingen tidligere undersøgelser, der undersøger forholdet mellem AIT-behandling og ændring i IFN-respons i HBECS. Efterforskerne har tidligere vist, at behandling af humant luftvejsepitel in vitro med azithromycin øger IFN-responset på virusinfektionsefterligninger på en dosisafhængig måde. Fold-ændring i INF-β var 1,55 (SD 0,555) ved den givne koncentration. Givet en signifikant ændring i IFN-β fra uge 0 til uge 24 er sat til at være en 1,55-fold ændring med SD på 0,555, at alfa er sat til 0,05, og styrken til 0,80, i et tosidet testdesign, udregningen ville se sådan ud:

Gennemsnitlig (fold ændring i INF-β) gruppe 1 (placebo): 1 gennemsnitlig (fold ændring i INF-β) gruppe 2 (Acarizax): 1,55 SD: 0,55 16 forsøgspersoner vil være nødvendige i hver undersøgelsesarm. Forudsat et frafald på 20 %, vil minimum 40 forsøgspersoner i alt skulle randomiseres.

8.2 Definitioner af analysesæt 1) Populationer til analyse:

  1. Intention-to-treat-population: Alle randomiserede forsøgspersoner, som får mindst én dosis Acarizax eller placebo. Der vil blive foretaget en sammenligning af behandlingsgrupperne.

2) Population til analyse baseret på adhærens ≥ 80 % til behandling.

1. Intention-to-treat-population: Alle randomiserede forsøgspersoner med overholdelse ≥ 80 % til Acarizax-behandling eller placebo. Der vil blive foretaget en sammenligning af behandlingsgrupperne.

8.2.1 Effektanalysesæt Intention-to-treat population (som defineret i 8.2).

8.2.2 Sikkerhedsanalysesæt Alle patienter, som får mindst én dosis Acarizax/placebo.

8.3 Metoder til statistiske analyser Alle data begrænset til primære og primære sekundære resultater vil blive analyseret ved hjælp af SPSS v. 14 eller nyere. alle data er rapporteret som medianværdier med interkvartilintervaller og blev analyseret ved hjælp af ikke-parametriske tests. Data inden for hver gruppe (Acarizax og placebo) vil blive analyseret ved hjælp af lineær blandet model eller ANCOVA. Statistiske forskelle mellem Acarizax- og placebogrupperne vil blive bestemt ved hjælp af Mann - Whitney U-testen for ikke-relaterede prøver. Skæve data vil blive log-transformeret før analyse og rapporteret ved hjælp af median og 25/75 % percentiler. Parametriske data vil blive analyseret ved hjælp af de ovennævnte metoder. Kategoridata vil blive analyseret ved hjælp af χ²-test. Statistisk signifikans er defineret som p

8.3.1 Analyse af de(n) primære variable(r) Foldeændringen i IFN-β og IFN-λ analyseres før og efter RV-infektion og/eller poly(I:C)-stimulering fra V3 til V12 og vil blive sammenlignet mellem interventionerne og placebobehandling. Efterforskerne forventer parametrisk fordeling af data.

Beregningen bliver som følger:

  1. deltaIFN-β: IFN-β V12 - IFN-βV3
  2. Gennemsnitlig fold-ændring IFN-β: Sum af individuelle ændringer / N

Understøttende primære mål beregnes mellem interventions- og placebobehandlingsgrupper:

  1. Ændring i ekspression af IFN-λ målt i ρg/ml (ELISA) og rapporteret som fold ændring gennemsnit ± SD
  2. Ændring i viral load/TCID50-analysemål rapporteret som fold-ændringsmiddelværdi ± SD

8.3.2 Analyse af den eller de sekundære variabler

  • Ændringer i IFN-responser vil blive analyseret ved hjælp af samme procedure som analyse af det primære resultat.
  • Cytokiner vil blive analyseret i overensstemmelse med metoden beskrevet i 8.3.1 og rapporteret som ρm/ml (eller lignende kvantitativ metode) og rapporteret som fold-ændringsmiddelværdi ± SEM
  • Ændring i IFN-β/TSLP-forhold og rapporteret i %.
  • Ændringen, udtrykt som et forhold, i antal luftvejs submucosale, muskel- og epitelmastceller, eosinofiler, neutrofiler, NK-celler (MCT, MCTC og MCCPA3) pr. mm2 bestemt ved mikroskopisk evaluering af slimhindebiopsier og epitelbørstning fra V2 til V7.

8.3.3 Interimanalyse Der er ikke planlagt interimanalyse.

8.3.4 Brug af databasen REDCap vil blive brugt til online CRF-datahåndtering.

9. UNDERSØGELSE OG DATAMANAGEMENT 9.1 Økonomi

De videnskabelige ideer om protokol er udelukkende baseret på arbejdet fra medlemmer af styregruppen. Ingen af ​​medlemmerne af styregruppen har nogen kommerciel interesse i resultaterne af denne undersøgelse. Pr. 01.08.19 har projektet modtaget:

  1. Ubegrænset tilskud fra ALK-Abelló Nordic på (900.000 dkk)
  2. Ubegrænset bevilling fra Savværksejer Jeppe Juhl og hustru Ovita Juhls mindefond (250.000 kr.).
  3. HARBOEFONDEN: DKK 200.000
  4. Pharmaxis: Osmohale Mannitol Challenge tests

9.2. Tilskud til forsøgspersoner Hvert forsøgsperson, der gennemfører undersøgelsen, vil modtage i alt 6 måneders Acarizax-behandling svarende til ca. 5.500 dkk. Forsøgsperson, der er randomiseret til Acarizax-armen, vil ikke blive yderligere kompenseret.

9.2.1 Kildedata vil blive arkiveret på Bispebjerg Hospital, Danmark (undersøgelsessted) i overensstemmelse med Datatilsynets love. Kildedata opbevares i maksimalt 20 år fra (01.09.2019). På dette tidspunkt vil alle kildedata blive ødelagt.

9.2.2 Studieaftaler Alle aftaler vedrørende undersøgelsen vil være tilgængelige i forsøgsmasterfilen (TMF).

9.2.3 Arkivering af undersøgelsesdokumenter Dokumenter vil blive arkiveret på Bispebjerg Hospital, Danmark (undersøgelsessted) i overensstemmelse med GCP og Datatilsynets love.

9.3 Monitorering af undersøgelsen

Undersøgelsen vil blive overvåget af GCP-enheden i København:

Københavns Universitetshospital GCP-enhed Bispebjerg Hospital, Bygning 51, 3.fl Bispebjerg Bakke 23 DK - 2400 København NV Danmark Telefon: (+45) 3531 3887 E-mail: gcp-enheden.bispebjerg-frederiksberg-hospitaler@regionh.dk www.gcp-enhed.dk.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

39

Fase

  • Fase 4

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Danmark
      • Copenhagen, Danmark, 2400
        • Respiratory Research Unit

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

14 år til 61 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Emner skal opfylde alle følgende kriterier:

INKLUSIONSKRITERIER

  1. Skriftligt informeret samtykke
  2. Alder ≥18 til ≤ 65, inklusive på tidspunktet for V1

  3. En historisk verificeret diagnose af astma som defineret ved 1 positiv af følgende tests:

    1. Reversibilitet til Beta-2-agonist
    2. Positiv mannitol udfordringstest
    3. Positiv metacholin test
    4. Positiv peak-flow variation test
    5. Positiv eucapnisk frivillig hyperventilationstest
    6. Træningstest
  4. Milde til svære symptomer på HDM-induceret rhinitis i mindst et år (iht. ARIA 2008 Bousqet et al. 2008).
  5. ≥1 selvrapporteret forværring af astmasymptomer i relation til virusinfektion inden for de sidste 12 måneder

7. En postbronkodilatator FEV1-værdi på ≥ 70 % ved V1

8. ACQ-6 ≥ 1 ved V1

9. Et stabilt astmakontrolregime med ICS i mindst 4 uger før V1 (GINA 2-4)

10. Daglig dosis af ICS ved V1 (budesonidækvivalent) ≥400 µg 11. Sensibilisering over for HDM defineret af en af ​​følgende:

  1. Positiv hudpriktest defineret som en hjuldiameter ≥ 3 mm for enten: Dermatophagoides pteronyssinus eller Dermatophagoides farina

    ELLER

  2. IgEHDM > 0,7 x103 IE/L

    12. Forsøgspersoner skal demonstrere acceptable inhalator- og spirometriteknikker under screening (som evalueret og efter undersøgelsesstedets personale).

EXKLUSIONSKRITERIER

Enhver af følgende ville udelukke forsøgspersonen fra deltagelse i undersøgelsen:

  1. Orale kortikosteroider (enhver dosis i mere end 3 dage) 8 uger før V1 og under indkøring.
  2. Akutte øvre eller nedre luftvejsinfektioner, der kræver antibiotika eller antiviral medicin 6 uger før V1 og under indkøring.

  3. Alvorlige orale tilstande såsom, men ikke begrænset til:

    1. Orale sår
    2. Oral lichen planus
    3. Oral mycosis

  4. Rygning af enhver art

    1. Afslut > 6 måneder før V1.
    2. ≥ 10 pakkeår

  5. Positiv hudpriktest defineret som en hjuldiameter ≥ 3 mm:

    en. Alternaria, Cladosporium, Aspergillus

  6. Positiv hudpriktest defineret som en hjuldiameter ≥ 3 mm for og med anamnestisk relevant eksponering for:

    en. Kat, hund, hest

  7. Nogensinde i behandling med enhver AIT
  8. Tidligere sygehistorie eller tegn på en ukontrolleret interkurrent sygdom såsom, men ikke begrænset til (f.eks. Autoimmun sygdom, immundefekt, immunsuppression, ondartede neoplastiske tilstande med aktuel relevans), som efter investigatorens opfattelse kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed i undersøgelsen eller forstyrre evalueringen af ​​forsøgsproduktet eller reducere forsøgspersonens mulighed for at deltage i undersøgelsen. Individer med velkontrolleret komorbid sygdom (f.eks. hypertension, hyperlipidæmi, gastroøsofageal reflukssygdom) på et stabilt behandlingsregime i 15 dage før V1 er kvalificerede.
  9. Enhver samtidig luftvejssygdom, som efter investigator og/eller medicinsk monitor vil forstyrre evalueringen af ​​forsøgsproduktet eller fortolkningen af ​​forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsesresultater (f.eks. kronisk obstruktiv lungesygdom, cystisk fibrose, lungefibrose, bronkiektasi, allergisk bronkopulmonal aspergillose, Churg-Strauss syndrom, alfa-1-antitrypsin mangel, Wegeners granulomatosis, sarkoidose).
  10. Alle klinisk relevante abnorme fund inden for hæmatologi eller klinisk kemi (laboratorieresultater fra besøg 1), fysisk undersøgelse, vitale tegn under screeningen, som efter investigators mening kan bringe forsøgspersonen i fare på grund af hans/hendes deltagelse i undersøgelsen , eller kan påvirke undersøgelsens resultater eller forsøgspersonens mulighed for at deltage i undersøgelsen.
  11. Beviser for aktiv leversygdom, herunder gulsot, alanintransaminase, bilirubin, større end det dobbelte af den øvre normalgrænse (laboratorieresultater fra V1).

  12. Kræfthistorie:

    1. Forsøgspersoner, der har haft basalcellekarcinom eller in situ carcinom i livmoderhalsen, er berettiget til at deltage i undersøgelsen, forudsat at den helbredende behandling blev afsluttet mindst 12 måneder før V1.
    2. Forsøgspersoner, der har haft andre maligniteter, er berettigede, forudsat at kurativ terapi blev afsluttet mindst 5 år før V1.
  13. En helminth-parasitinfektion diagnosticeret inden for 24 uger efter V1, som ikke er blevet behandlet eller ikke har reageret på standardbehandling.

  14. Kendt historie med aktiv tuberkulose (TB). Emner kan tilmeldes, hvis de har ALT af følgende:

    1. Ingen symptomer på TB: produktiv, langvarig hoste (> 3 uger); hoste blod op; feber; nattesved; uforklarligt appetittab; utilsigtet vægttab.
    2. Ingen kendt eksponering for et tilfælde af aktiv TB efter seneste profylakse (profylakse kun påkrævet, hvis positiv).
    3. Ingen tegn på aktiv TB på røntgenbillede af thorax inden for 3 måneder før den første dosis af forsøgsproduktet.
  15. Positivt hepatitis B overfladeantigen, eller hepatitis C virus antistofserologi ved screening, eller en positiv sygehistorie for hepatitis B eller C. Forsøgspersoner med en historie med hepatitis B vaccination uden historie med hepatitis B får lov til at tilmelde sig.
  16. En positiv human immundefektvirus (HIV) test ved screening eller forsøgsperson, der tager antiretroviral medicin, som bestemt af sygehistorie og/eller forsøgspersons verbale rapport.
  17. Anamnese med enhver kendt primær immundefektlidelse, eksklusive asymptomatisk selektiv immunglobulin A- eller IgG-underklassemangel.
  18. Brug af 5-lipoxygenasehæmmere (f.eks. zileuton) inden for 15 dage før V1.
  19. Brug af immunsuppressiv medicin (f.eks. methotrexat, troleandomycin, oral guld, cyclosporin, azathioprin, intramuskulært langtidsvirkende depotkortikosteroid eller enhver eksperimentel antiinflammatorisk behandling) inden for 3 måneder før V1.

  20. Modtagelse af et af følgende inden for 30 dage før V1:

    1. Immunoglobulin eller blodprodukter, eller
    2. Modtagelse af et ikke-biologisk forsøgsmiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider før besøg 1, alt efter hvad der er længst.

  21. Modtagelse eller behandling med ethvert markedsført eller forsøgsmæssigt biologisk middel inden for 6 måneder eller 5 halveringstider før V1, alt efter hvad der er længst, specifikt:

    1. Anti-IgE
    2. Anti-IL4
    3. Anti-IL-5
    4. Anti-IL5 receptor antagonist
    5. Anti-IL-13
  22. Gravide, ammende eller ammende kvinder
  23. Anamnese med kronisk alkohol- eller stofmisbrug inden for 12 måneder før V1.
  24. Planlagte kirurgiske indgreb, der kræver generel anæstesi eller indlæggelsesstatus i > 1 dag under udførelsen af ​​undersøgelsen.
  25. Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der er beskrevet i protokollen.
  26. Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, der involverer en forsøgsbehandling.
  27. Modtagelse af Th2-cytokinhæmmeren Suplatast Tosilate inden for 15 dage før V1.
  28. Modtagelse af levende eller svækkede vacciner inden for 15 dage før V1

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Dobbelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Odactra 12-sq HDM sublingual tablet
Husstøvmide, sublingual tablet
Medicin: ODACTRA 12 SQ-HDM sublingual tablet
Forsøgspersonerne randomiseres til enten HDM-AIT eller placebo i 24 ugers behandling
Andre navne:
  • 12-SQ-HDM sublingual tablet
Placebo komparator: Placebo sublingual tablet
Placebo, sublingual tablet
Medicin: Placebo sublingual tablet
Forsøgspersonerne randomiseres til enten HDM-AIT eller placebo i 24 ugers behandling

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
ΔIFN-ß gen og/eller proteinekspression
Tidsramme: Baseline og 24 uger
For at undersøge den potentielle ændring i viralt induceret interferon-respons i HBEC'er fra V3, V12, efter 24 ugers HDM-SLIT-behandling eller placebo, efter stimulering med en kombination af: HDM-allergen +/- viral infektionsefterligning (RV16 eller Poly(I) :C))
Baseline og 24 uger
ΔIFN-λ gen og/eller proteinekspression
Tidsramme: Baseline og 24 uger
For at undersøge den potentielle ændring i viralt induceret interferon-respons i HBEC'er fra V3, V12, efter 24 ugers HDM-SLIT-behandling eller placebo, efter stimulering med en kombination af: HDM-allergen +/- viral infektionsefterligning (RV16 eller Poly(I) :C))
Baseline og 24 uger
ΔViral belastning
Tidsramme: Baseline og 24 uger
For at undersøge den potentielle ændring i viral belastning i HBECS fra V3, V12, efter 24 ugers HDM-SLIT-behandling eller placebo, efter stimulering med en kombination af HDM-allergen +/- virusinfektionsefterligninger (RV16 eller Poly(I:C) ))
Baseline og 24 uger

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
ΔIFN-ß gen og/eller proteinekspression i viral/bakteriel co-stimuleringsassay
Tidsramme: Baseline og 24 uger
For at undersøge den potentielle ændring i viralt induceret interferonrespons i HBEC'er fra V3 til V12, efter 24 ugers HDM-SLIT-behandling, efter stimulering med en kombination af: HDM-allergen +/- viral infektionsefterligning (RV16 eller Poly(I:C) ) +/- bakteriel infektion efterligner
Baseline og 24 uger
ΔIFN-λ gen og/eller proteinekspression i viral/bakteriel co-stimuleringsassay
Tidsramme: Baseline og 24 uger
For at undersøge den potentielle ændring i viralt induceret interferonrespons i HBEC'er fra V3 til V12, efter 24 ugers HDM-SLIT-behandling, efter stimulering med en kombination af: HDM-allergen +/- viral infektionsefterligning (RV16 eller Poly(I:C) ) +/- bakteriel infektion efterligner
Baseline og 24 uger
ΔIL-12
Tidsramme: Baseline og 24 uger
For at undersøge den potentielle ændring i IL-12-respons i HBEC'er fra V3 til V12, efter 24 ugers HDM-SLIT-terapi, efter stimulering med en kombination af: HDM-allergen +/- viral infektionsefterligning (RV16 eller Poly(I:C) ) +/- bakteriel infektion efterligner
Baseline og 24 uger
Δß-defensin
Tidsramme: Baseline og 24 uger
For at undersøge den potentielle ændring i ß-defensin-respons i HBEC'er fra V3 til V12, efter 24 ugers HDM-SLIT-behandling, efter stimulering med en kombination af: HDM-allergen +/- viral infektionsefterligning (RV16 eller Poly(I:C) ) +/- bakteriel infektion efterligner
Baseline og 24 uger
ΔIFN-y
Tidsramme: Baseline og 24 uger
For at undersøge den potentielle ændring i IFN-γ-respons i HBEC'er fra V3 til V12, efter 24 ugers HDM-SLIT-terapi, efter stimulering med en kombination af: HDM-allergen +/- viral infektionsefterligning (RV16 eller Poly(I:C) ) +/- bakteriel infektion efterligner
Baseline og 24 uger
Th1/Th2 balance
Tidsramme: Baseline og 24 uger
At undersøge den potentielle ændring i immunologisk fænotype i BAL-væske fra V3 til V12 efter 24 ugers HDM-SLIT-behandling. Analyser vil blive udført ved hjælp af flowcytometri og/eller ELISA/Luminex/MSD
Baseline og 24 uger
ΔNK-celler
Tidsramme: Baseline og 24 uger
At undersøge den potentielle ændring i immunologisk fænotype i BAL-væske fra V3 til V12 efter 24 ugers HDM-SLIT-behandling. Analyser vil blive udført ved hjælp af flowcytometri og/eller ELISA/Luminex/MSD
Baseline og 24 uger
ΔCD8+ T-celler.
Tidsramme: Baseline og 24 uger
At undersøge den potentielle ændring i immunologisk fænotype i BAL-væske fra V3 til V12 efter 24 ugers HDM-SLIT-behandling. Analyser vil blive udført ved hjælp af flowcytometri og/eller ELISA/Luminex/MSD
Baseline og 24 uger
Inflammatoriske cytokiner såsom, men ikke begrænset til: IL-4, IL-5, IL-13, IL-33, IL-25, IL-ß og TSLP
Tidsramme: Baseline og 24 uger
At undersøge den potentielle ændring i immunologisk fænotype i BAL-væske fra V3 til V12 efter 24 ugers HDM-SLIT-behandling. Analyser vil blive udført ved hjælp af flowcytometri og/eller ELISA/Luminex/MSD
Baseline og 24 uger
IFN-ß/TSLP-forhold
Tidsramme: Baseline og 24 uger
At undersøge den potentielle ændring i cellesupernatanterne for epitelafledte Th1/Th2-cytokiner såvel som Th1/Th2 (anti)-inflammatoriske cytokiner.
Baseline og 24 uger
Mastceller, eosinofiler, neutrofiler, pDC'er
Tidsramme: Baseline og 24 uger
For at evaluere den potentielle ændring i histologisk fænotype i bronkiale biopsier fra V3 til V12 efter 24 ugers HDM-SLIT-behandling
Baseline og 24 uger
Antal / procentdel af eosinofiler og neutrofiler i sputum.
Tidsramme: Baseline og 24 uger
At undersøge potentielle ændringer i luftvejsinflammationsmarkører i sputum
Baseline og 24 uger
IFN-ß(λ)/SOCS1/(3)-forhold
Tidsramme: Baseline og 24 uger
At undersøge potentielle invers forhold mellem IFN-produktion og SOCS1-ekspression
Baseline og 24 uger
IFN-ß(λ)/TLR3(7)-forhold
Tidsramme: Baseline og 24 uger
At undersøge potentiel invers relation mellem IFN-produktion og SOCS1
Baseline og 24 uger
SOCS 1 immunhistokemi.
Tidsramme: Baseline og 24 uger
Ekspression af SOCS 1 i kerne i bronchiale biopsier
Baseline og 24 uger

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Bispebjerg Hospital

Samarbejdspartnere

Lund University
University of Copenhagen
ALK-Abelló A/S

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Celeste Porsbjerg, Professor, Respiratory Research Unit, department of Respiratory Medicine, Bispebjerg University Hospital

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

20. januar 2020

Primær færdiggørelse (Faktiske)

27. februar 2022

Studieafslutning (Faktiske)

27. februar 2022

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

23. september 2019

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

23. september 2019

Først opslået (Faktiske)

24. september 2019

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

10. maj 2022

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

5. maj 2022

Sidst verificeret

1. maj 2022

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • VITAL

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

Ingen

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ja

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med ODACTRA 12 SQ-HDM sublingual tablet

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Israel

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner