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L'effet de l'immunothérapie allergénique sur l'immunité antivirale chez les patients souffrant d'asthme allergique (VITAL)

5 mai 2022 mis à jour par: Celeste Porsbjerg, Bispebjerg Hospital

L'effet de l'immunothérapie allergénique sur l'immunité antivirale chez les patients souffrant d'asthme allergique - Un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo de HDM-AIT

Objectif : Étudier les effets immunomodulateurs possibles de l'immunothérapie allergénique (AIT) sur l'immunité respiratoire chez les patients souffrant d'asthme allergique (AA).

Contexte : La sensibilisation allergique aux aéroallergènes est une comorbidité courante dans l'asthme qui est associée à des crises d'asthme plus fréquentes et plus graves. Les chercheurs ont récemment montré que les patients souffrant d'asthme allergique ont également un risque accru de pneumonie, et donc l'allergie dans l'asthme peut être associée à une immunodéficience respiratoire relative. Cependant, le risque accru a été effacé chez les patients traités par AIT.

Méthodes : Des patients asthmatiques sensibilisés aux acariens de la poussière de maison (HDM) sont inscrits dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo de HDM-AIT. Les patients seront programmés pour 9 visites sur 8 mois, y compris la randomisation à 6 mois de traitement avec HDM-AIT (Acarizax/Odactra) ou un placebo. Les interférons primaires (IFN) de type I et III seront étudiés dans les cellules épithéliales bronchiques humaines comme résultat principal. Les résultats secondaires tels que : les cytokines inflammatoires, le phénotype immunologique et l'immunohistochimie seront étudiés dans les biopsies bronchiques, le sang, le liquide de lavage bronchoalvéolaire, les crachats et les biopsies de patch HDM ainsi qu'une évaluation respiratoire et allergique approfondie.

Résultats attendus : les chercheurs s'attendent à ce que les patients atteints d'AA présentent 1) une production réduite d'IFN antiviral de type I et III et que l'AIT augmente ces mesures. 2) La réponse antibactérienne est réduite par l'IL12, la ß-défensine et l'IFN-γ et que l'AIT augmente ces mesures. 3) Enfin, les chercheurs s'attendent à ce que la réponse des lymphocytes T soit dérégulée (Th1↓1/Th2↑) chez les patients atteints d'AA et que ces résultats soient modulés dans un sens immuno-protecteur après AIT.

Perspectives : Ce projet élargira notre compréhension de l'importance clinique de l'allergie dans l'asthme dans une direction complètement nouvelle et montrera comment l'AIT peut moduler la réponse immunitaire pour prévenir les infections.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

1.1 Contexte Les infections virales respiratoires sont la principale cause d'aggravation aiguë de l'asthme. Il est également important de noter que ces infections peuvent également prédisposer aux infections bactériennes. Les patients souffrant d'asthme allergique souffrent d'infections des voies respiratoires inférieures plus fréquentes, de symptômes des voies respiratoires inférieures plus graves et plus durables que les témoins sains. Par conséquent, la nécessité d'utiliser des antibiotiques peut refléter en partie la sensibilité accrue aux infections virales dans l'asthme allergique. Les chercheurs ont récemment démontré que les patients asthmatiques allergiques ont un risque accru de se voir prescrire des antibiotiques pour les infections respiratoires par rapport aux patients asthmatiques non allergiques. D'autres études ont identifié la sensibilisation allergique et les infections virales respiratoires comme des facteurs de risque synergiques dans les exacerbations de l'asthme. Ces résultats suggèrent un lien possible entre la sensibilisation allergique, l'asthme et une réponse immunitaire altérée contre les infections respiratoires. De plus, les chercheurs ont découvert que l'immunothérapie spécifique à l'allergène (AIT) réduit le risque de prescription d'antibiotiques pour les infections respiratoires chez les patients souffrant d'asthme allergique. Ces nouvelles observations rendent intéressante l'étude des voies mécanistes dans les cellules cibles soumises à l'AIT.

Dans une étude récente, enquêtant sur les mécanismes potentiels impliqués dans l'interaction entre l'allergène et l'infection virale, les chercheurs ont découvert que les acariens de la poussière domestique (HDM) altèrent les interférons de type I et de type III induits par le stimulus viral (TLR3) dans les cellules épithéliales bronchiques de patients asthmatiques et de manière similaire. dans un modèle murin in vivo d'exacerbation de l'asthme. Cette nouvelle découverte s'est accompagnée d'un effet direct de HDM sur la réduction de la glycosylation de TLR3. Par conséquent, l'exposition au HDM chez les patients souffrant d'asthme allergique peut également contribuer à une réponse antivirale défectueuse en interférant avec des composants importants pour la signalisation antivirale tels que TLR3. De plus, les chercheurs ont observé que HDM a la capacité d'induire une surexpression de cytokines Th2 en amont telles que l'IL-33, ce qui peut contribuer aux exacerbations de l'asthme. Dans nos études, HDM se distingue parmi différents allergènes en provoquant à la fois la libération de schémas métaboliques associés à des dommages inflammatoires et une réponse altérée à l'interféron.

Inférentiellement, dans cette étude, les chercheurs auront l'occasion unique d'examiner les effets de l'HDM-AIT humain in vivo sur la production de cellules épithéliales bronchiques d'interférons de type I et de type III ainsi que sur l'équilibre entre l'inflammation Th1/et Th2 en réponse aux virus. et les déclencheurs bactériens. Les chercheurs pensent que l'exposition à l'allergène HDM peut prédisposer aux exacerbations de l'asthme en provoquant une dérégulation du système d'interféron antiviral ainsi qu'une inflammation Th1/et Th2, puis que la désensibilisation des patients atteints d'asthme allergique (AA) sensible à l'HDM augmente l'interféron inné. réponse.

1.2 Hypothèse

  1. L'IFN de type I et de type III d'origine virale est augmenté dans les HBECS de patients asthmatiques allergiques sensibilisés à l'HDM, après 24 semaines d'Acarizax.
  2. La réponse virale induite par l'IFN de type I et III est altérée dans les HBEC de patients asthmatiques allergiques sensibilisés à l'HDM, avant 24 semaines d'Acarizax.

1.3 Produit médical expérimental (IMP) : ACARIZAX Acarizax est une immunothérapie allergénique sublinguale (ITSL) pour le traitement de la rhinite allergique HDM (RA) et de l'asthme allergique (AA). Acarizax est composé d'extraits allergéniques standardisés de Dermatophagoides pteronyssinus et Dermatophagoides farina des HDM.

L'efficacité d'Acarizax a été testée dans des essais randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo en tant que traitement d'appoint pour le meilleur traitement d'entretien de la RA et de l'AA. L'effet clinique d'Acarizax a été démontré 8 à 14 semaines après le début du traitement et des données sur l'effet clinique sont disponibles jusqu'à 18 mois de traitement. Acarizax s'est avéré réduire le délai avant la première exacerbation (risque relatif 0,7) chez les patients atteints d'AA. Il a été démontré qu'Acarizax réduit la moyenne quotidienne des corticostéroïdes inhalés (budésonide) de 81 microgrammes/jour (IC à 95 % : 27-136 microgrammes/jour). En RA, il a été démontré qu'Acarizax réduit le score total combiné de rhinite (TCRS). Une méta-analyse sur l'efficacité de l'AIT sur la dermatite atopique montre un niveau d'efficacité modéré. Par conséquent, nous étudierons le changement potentiel du phénotype immunologique en tant que résultat exploratoire.

L'AIT est connue depuis plus de 100 ans comme un potentiel traitement curatif et spécifique des maladies allergiques. Le mécanisme par lequel AIT fonctionne est mal compris, mais une cible clé est probablement la modulation de l'immunopathologie. On pense que la dérégulation du système immunitaire joue un rôle essentiel dans les maladies atopiques et est influencée par de multiples mécanismes de régulation complexes. Les effets immunomodulateurs bien établis de l'AIT sont classés dans les types d'événements suivants :

Tableau 1. Mécanismes de l'AIT Ordre des événements Événements Changement Temps de changement initial

  1. L'activité des basophiles et des mastocytes et la dégranulation de la libération d'histamine médiée par les IgE diminuent immédiatement
  2. Induction de cellules Treg et Breg spécifiques à l'allergène et suppression des cellules Th1 et Th2 spécifiques à l'allergène Augmentation Jours à semaines
  3. IgE spécifiques Augmentation précoce suivie d'une diminution chronique jusqu'à la ligne de base Semaines à années
  4. IgG4 spécifiques Augmentation continue pendant toute la durée du traitement Semaines
  5. Éosinophiles, basophiles et mastocytes résidents des tissus et libération de leurs médiateurs Diminution Mois
  6. Diminution de la réactivité cutanée de type 1 Mois

1.4 Justification

Immunité anti-virale Les interférons (IFN) sont des cytokines essentielles dans la défense anti-virale. Les IFN sont produits par de nombreux types de cellules dans les poumons où les cellules épithéliales bronchiques humaines (HBEC) et les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont les principaux producteurs. Les principaux effets des IFN comprennent le blocage de l'invasion virale dans les cellules voisines en clivant l'acide nucléique viral et en inhibant la réplication virale et en induisant l'apoptose dans les cellules affectées. Les HBEC sont essentielles au développement d'une réponse immunitaire innée suffisante à l'infection virale. De plus en plus de preuves suggèrent que les HBECS de patients souffrant d'asthme et d'asthme allergique présentent une capacité altérée à sécréter des interférons de type I (IFN-bêta) et III (IFN-lambda) lors d'une infection virale. De plus, l'IFN-bêta et l'IFN-lambda peuvent être inversement corrélés avec le niveau d'inflammation de type 2 dans l'épithélium des voies respiratoires.

Les pDC sont des effecteurs essentiels de la défense immunitaire innée primaire contre les infections virales, libérant de grandes quantités d'IFN-alpha et entraînant la polarisation Th1 des lymphocytes CD4. Cependant, les pDC jouent également un rôle important en tant que cellules présentatrices d'antigène, par lesquelles elles peuvent entraîner une polarisation Th2, augmentant la production d'IgE dans les cellules B et la réticulation potentielle des récepteurs FcepsilonR1-alpha. Fait intéressant, il a récemment été démontré que la libération d'IFN-alpha induite par le virus était diminuée par l'activation du récepteur FcepsilonR1-alpha sur le pDC par l'exposition aux allergènes, suggérant un lien potentiel entre l'allergie et une défense virale réduite. Chez les patients souffrant d'asthme allergique, la libération d'IFN-alpha induite par le virus était altérée dans les PBMC, indiquant un impact plus systémique en réponse à une infection bronchique.

AIT : Mécanismes conduisant à la suppression de l'inflammation allergique De manière générale, il est reconnu que la tolérance des cellules Th2/Treg est déterminante pour le développement ou la suppression de l'inflammation allergique. Les cellules Treg sécrètent de grandes quantités de cytokines suppresseurs essentielles IL-10 et TGF-bêta. Ces cytokines contribuent au contrôle de la maladie allergique à médiation Th2 de diverses manières. Les cellules Treg régulent les lymphocytes B en induisant une réponse compétitive IgG4 et IgA entraînant la suppression des IgE. De plus, les cellules Treg peuvent supprimer l'activation et la dégranulation des mastocytes, des basophiles et des éosinophiles. Enfin, les cellules Treg suppriment les cellules Th2 qui se dirigent vers l'activation des tissus et des cellules épithéliales et la production de cytokines pro-inflammatoires. Les cellules Breg contrôlent les réponses inflammatoires excessives par la sécrétion d'IL-10, soutiennent la différenciation des cellules Treg et induisent la synthèse d'IgG4. Ces effets peuvent être impliqués dans la réponse à l'AIT et corrélés à l'amélioration clinique. Ainsi, l'AIT peut entraîner une diminution de l'hyperréactivité bronchique, nasale et conjonctivale, qui est le reflet d'une diminution de l'inflammation muqueuse sous-jacente. Le traitement anti-IgE améliore les variations saisonnières des exacerbations de l'asthme associées aux infections virales, qui peuvent être liées à une augmentation de la réponse initiale de l'interféron aux infections virales. Nous supposons donc que les effets immunomodulateurs potentiels de l'AIT entraînant une réduction du risque d'antibiotiques sur ordonnance sont le résultat net de l'altération de l'inflammation muqueuse Th-2 induite par les allergènes, médiée par une augmentation des réponses de défense primaires de l'IFN aux infections virales.

6.6 Gouvernance et supervision de l'étude

6.6.1 Site d'étude Hôpital Bispebjerg, Dep. of Respiratory Medicine Bispebjerg Bakke 23, Entrance 66 DK - 2400 Copenhagen NV Danemark Téléphone : (+45) 35 31 35 69 Fax : (+45) 35 31 21 79

6.6.12 Sites d'analyses supplémentaires

  • Département d'immunologie et de microbiologie, Université de Copenhague
  • Département d'immunopharmacologie respiratoire Université de Lund
  • ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, 2970 Hoersholm

6.6.13 Enregistrement et autorités de l'étude Code de l'étude : VITAL EudraCT : 2019-003261-18 Numéro de journal du comité d'éthique : H-19052148 Agence danoise des médicaments : 2019-003261-18 ClinicalTrial.gov : NCT04100902

6.6.14 Comité directeur Christian Uggerhoej Woehlk, M.D., Ph.D.-étudiant Asger Sverrild, M.D., Ph.D. Charlotte Menné Bonefeld, Professeur Lena Uller Ass. Professeur Steen Roenborg, M.D. Ph.D. Celeste Porsbjerg, professeur, M.D.

6.6.15 Participants et collaborateurs

  1. Pharmacie : Region Hovedstadens Apotek, Marielundvej 25, 2730 Herlev, Danemark.
  2. Peter Arvidsson, M.D., PhD. : ALK-Abelló Nordic A/S, Kungbacke Suède
  3. Peter Sejer Andersen : ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, Bygn. 9, 2970 Hoersholm
  4. Peter Adler Würtzen, spécialiste principal, PhD : ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, Bygn. 9, 2970 Hoersholm

8. ANALYSES STATISTIQUES 8.1 Estimation de la taille de l'échantillon Les calculs de la taille de l'échantillon ont été effectués à l'aide du logiciel G-Power (Behaviour Research Methods 2007 Faul et al).

8.1.1 Résultat principal :

À notre connaissance, il n'existe aucune étude précédente sur la relation entre le traitement AIT et le changement de la réponse IFN dans HBECS. Les chercheurs ont précédemment montré que le traitement de l'épithélium des voies respiratoires humaines in vitro avec de l'azithromycine augmente la réponse IFN aux imitations d'infection virale de manière dose-dépendante. Le changement de pli dans INF-β était de 1,55 (ET 0,555) à la concentration donnée. Étant donné qu'un changement significatif de l'IFN-β de la semaine 0 à la semaine 24 est défini comme un changement de 1,55 fois avec un écart-type de 0,555, cet alpha est défini sur 0,05 et la puissance sur 0,80, dans un plan de test bilatéral, le le calcul ressemblerait à ceci :

Moyenne (multiplication de l'INF-β) groupe 1 (placebo) : 1 Moyenne (multiplication de l'INF-β) groupe 2 (Acarizax) : 1,55 SD : 0,55 16 sujets seront nécessaires dans chaque bras d'étude. En supposant un abandon de 20 %, un minimum de 40 sujets au total devra être randomisé.

8.2 Définitions des ensembles d'analyse 1) Populations à analyser :

  1. Population en intention de traiter : Tous les sujets randomisés ayant reçu au moins une dose d'Acarizax ou de placebo. Une comparaison des groupes de traitement sera effectuée.

2) Population à analyser basée sur une observance ≥ 80 % au traitement.

1. Population en intention de traiter : tous les sujets randomisés avec une observance ≥ 80 % au traitement par Acarizax ou au placebo. Une comparaison des groupes de traitement sera effectuée.

8.2.1 Ensemble d'analyses d'efficacité Population en intention de traiter (telle que définie en 8.2).

8.2.2 Ensemble d'analyse de sécurité Tous les patients qui reçoivent au moins une dose d'Acarizax/placebo.

8.3 Méthodes d'analyses statistiques Toutes les données limitées aux résultats primaires et secondaires clés seront analysées à l'aide de SPSS v. 14 ou version ultérieure. toutes les données sont rapportées sous forme de valeurs médianes avec des intervalles interquartiles et ont été analysées à l'aide de tests non paramétriques. Les données de chaque groupe (Acarizax et placebo) seront analysées à l'aide d'un modèle mixte linéaire ou ANCOVA. Les différences statistiques entre les groupes Acarizax et placebo seront déterminées à l'aide du test Mann - Whitney U pour des échantillons non apparentés. Les données asymétriques seront transformées en log avant l'analyse et rapportées en utilisant la médiane et les centiles 25/75 %. Les données paramétriques seront analysées en utilisant les méthodes mentionnées ci-dessus. Les données catégorielles seront analysées à l'aide du test χ². La signification statistique est définie comme p

8.3.1 Analyse de la ou des variable(s) principale(s) Le facteur de variation de l'IFN-β et de l'IFN-λ est analysé avant et après l'infection par le RV et/ou la stimulation poly(I:C) de V3 à V12 et sera comparé entre les interventions et traitement placebo. Les chercheurs s'attendent à une distribution paramétrique des données.

Le calcul sera le suivant :

  1. deltaIFN-β : IFN-β V12 - IFN-βV3
  2. IFN-β à variation moyenne : somme des variations individuelles / N

Les objectifs principaux de soutien sont calculés entre les groupes d'intervention et de traitement placebo :

  1. Modification de l'expression de l'IFN-λ mesurée en ρg/ml (ELISA) et rapportée sous la forme d'une moyenne de variation de pli ± ET
  2. Modification de la charge virale/mesure du test TCID50 rapportée sous forme de variation moyenne ± écart-type

8.3.2 Analyse de la ou des variable(s) secondaire(s)

  • Les changements dans les réponses IFN seront analysés en utilisant la même procédure que l'analyse du résultat principal.
  • Les cytokines seront analysées conformément à la méthode décrite en 8.3.1 et rapportées en ρm/ml (ou méthode quantitative similaire) et rapportées en tant que fold change mean ± SEM
  • Modification du rapport IFN-β/TSLP et rapportée en %.
  • Le changement, exprimé sous forme de rapport, du nombre de mastocytes sous-muqueux, musculaires et épithéliaux des voies respiratoires, d'éosinophiles, de neutrophiles, de cellules NK (MCT, MCTC et MCCPA3) par mm2 déterminé par l'évaluation microscopique des biopsies muqueuses et des brossages épithéliaux de V2 à V7.

8.3.3 Analyse intermédiaire Aucune analyse intermédiaire n'est prévue.

8.3.4 Utilisation de la base de données REDCap sera utilisée pour la gestion en ligne des données du CRF.

9. ETUDE ET GESTION DES DONNEES 9.1 Economie

Les idées scientifiques du protocole reposent uniquement sur les travaux des membres du comité de pilotage. Aucun des membres du comité de pilotage n'a d'intérêt commercial dans les résultats de cette étude. Au 01.08.19, le projet a reçu :

  1. Subvention sans restriction d'ALK-Abelló Nordic de (900.000dkk)
  2. Subvention sans restriction du propriétaire de la scierie Jeppe Juhl et de son épouse Ovita Juhls memorial fund (250.000 dkk).
  3. HARBOEFONDEN: DKK 200.000
  4. Pharmaxis : Tests Osmohale Mannitol Challenge

9.2. Remboursement des sujets Chaque sujet terminant l'étude recevra un total de 6 mois de traitement Acarizax équivalent à environ 5.500 dkk. Le sujet randomisé dans le bras Acarizax ne sera plus indemnisé.

9.2.1 Données sources Seront déposées à l'hôpital Bispebjerg, Danemark (site de l'étude) conformément aux lois de l'Agence danoise de protection des données. Les données sources seront conservées pendant une durée maximale de 20 ans à compter du (01.09.2019). À ce stade, toutes les données sources seront détruites.

9.2.2 Conventions d'étude Toutes les conventions relatives à l'étude seront disponibles dans le dossier principal d'essai (TMF).

9.2.3 Archivage des documents d'étude Les documents seront archivés à l'hôpital Bispebjerg, au Danemark (site d'étude) conformément aux lois GCP et de l'Agence danoise de protection des données.

9.3 Suivi de l'étude

L'étude sera suivie par l'unité GCP à Copenhague :

Copenhagen University Hospital GCP-unit Bispebjerg Hospital, Building 51, 3.fl Bispebjerg Bakke 23 DK - 2400 København NV Danemark Téléphone : (+45) 3531 3887 E-mail : gcp-enheden.bispebjerg-frederiksberg-hospitaler@regionh.dk www.gcp-enhed.dk.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

39

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Danemark
      • Copenhagen, Danemark, 2400
        • Respiratory Research Unit

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans à 61 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Les sujets doivent répondre à tous les critères suivants :

CRITÈRE D'INTÉGRATION

  1. Consentement éclairé écrit
  2. Âge ≥18 à ≤ 65 ans, inclus au moment de V1

  3. Un diagnostic historique vérifié d'asthme tel que défini par 1 positif aux tests suivants :

    1. Réversibilité au bêta-2-agoniste
    2. Test de provocation au mannitol positif
    3. Test à la méthacholine positif
    4. Test de variation de débit de pointe positif
    5. Test d'hyperventilation volontaire eucapnique positif
    6. Test d'effort
  4. Symptômes légers à sévères de la rhinite induite par HDM pendant au moins un an (selon. ARIA 2008 Bousquet et al. 2008).
  5. ≥ 1 aggravation autodéclarée des symptômes de l'asthme en relation avec une infection virale au cours des 12 derniers mois

7. Une valeur de VEMS post-bronchodilatateur ≥ 70 % à V1

8. ACQ-6 ≥ 1 à V1

9. Un régime de contrôle de l'asthme stable avec ICS pendant au moins 4 semaines avant V1 (GINA 2-4)

10. Dose quotidienne de CSI à V1 (équivalent budésonide) ≥400µg 11. Sensibilisation à HDM définie par l'un des éléments suivants :

  1. Test cutané positif défini comme un diamètre de roue ≥ 3 mm pour : Dermatophagoides pteronyssinus ou Dermatophagoides farina

    OU ALORS

  2. IgEHDM > 0,7 x 103 UI/L

    12. Les sujets doivent démontrer des techniques d'inhalateur et de spirométrie acceptables lors du dépistage (tel qu'évalué et de l'avis du personnel du site d'étude)

CRITÈRE D'EXCLUSION

L'un des éléments suivants exclurait le sujet de la participation à l'étude :

  1. Corticostéroïdes oraux (toute dose pendant plus de 3 jours) 8 semaines avant V1 et pendant le rodage.
  2. Infections aiguës des voies respiratoires supérieures ou inférieures nécessitant des antibiotiques ou des médicaments antiviraux 6 semaines avant V1 et pendant le rodage.

  3. Affections bucco-dentaires graves telles que, mais sans s'y limiter :

    1. Ulcères buccaux
    2. Lichen plan oral
    3. Mycose buccale

  4. Fumer n'importe quel genre

    1. Abandon > 6 mois avant V1.
    2. ≥ 10 pack années

  5. Test cutané positif défini comme un diamètre de roue ≥ 3 mm :

    une. Alternaria, Cladosporium, Aspergillus

  6. Test cutané positif défini comme un diamètre de roue ≥ 3 mm pour- et avec une exposition pertinente anamnestique à :

    une. Chat, Chien, Cheval

  7. Déjà en traitement avec n'importe quel AIT
  8. Antécédents médicaux ou preuve d'une maladie intercurrente non contrôlée telle que, mais sans s'y limiter (par ex. Maladie auto-immune, immunodéficience, immunosuppression, conditions néoplasiques malignes avec pertinence actuelle) qui, de l'avis de l'investigateur, peut compromettre la sécurité du sujet dans l'étude ou interférer avec l'évaluation du produit expérimental ou réduire la capacité du sujet à participer à l'étude. Les sujets présentant une maladie comorbide bien contrôlée (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, reflux gastro-œsophagien) sous traitement stable pendant 15 jours avant V1 sont éligibles.
  9. Toute maladie respiratoire concomitante qui, de l'avis de l'investigateur et/ou du moniteur médical, interférera avec l'évaluation du produit expérimental ou l'interprétation de l'innocuité du sujet ou des résultats de l'étude (par exemple, maladie pulmonaire obstructive chronique, fibrose kystique, fibrose pulmonaire, bronchectasie, allergie aspergillose broncho-pulmonaire, syndrome de Churg-Strauss, déficit en alpha-1-antitrypsine, granulomatose de Wegener, sarcoïdose).
  10. Tout résultat anormal cliniquement pertinent en hématologie ou en chimie clinique (résultats de laboratoire de la visite 1), examen physique, signes vitaux lors du dépistage, qui, de l'avis de l'investigateur, peut mettre le sujet en danger en raison de sa participation à l'étude , ou peut influencer les résultats de l'étude, ou la capacité du sujet à participer à l'étude.
  11. Preuve d'une maladie hépatique active, y compris ictère, alanine transaminase, bilirubine, supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale (résultats de laboratoire de V1).

  12. Antécédents de cancer :

    1. Les sujets qui ont eu un carcinome basocellulaire ou un carcinome in situ du col de l'utérus sont éligibles pour participer à l'étude à condition que le traitement curatif ait été terminé au moins 12 mois avant V1.
    2. Les sujets qui ont eu d'autres tumeurs malignes sont éligibles à condition que le traitement curatif ait été terminé au moins 5 ans avant V1.
  13. Une infection parasitaire helminthique diagnostiquée dans les 24 semaines suivant V1 qui n'a pas été traitée ou n'a pas répondu au traitement standard.

  14. Antécédents connus de tuberculose active (TB). Les sujets peuvent être inscrits s'ils ont TOUS les éléments suivants :

    1. Aucun symptôme de TB : toux productive et prolongée (> 3 semaines) ; tousser du sang; fièvre; sueurs nocturnes; perte d'appétit inexpliquée; perte de poids involontaire.
    2. Aucune exposition connue à un cas de tuberculose active après la prophylaxie la plus récente (prophylaxie requise uniquement si elle est positive).
    3. Aucune preuve de tuberculose active sur la radiographie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du produit expérimental.
  15. Antigène de surface de l'hépatite B positif ou sérologie des anticorps du virus de l'hépatite C lors du dépistage, ou antécédents médicaux positifs pour l'hépatite B ou C. Les sujets ayant des antécédents de vaccination contre l'hépatite B sans antécédents d'hépatite B sont autorisés à s'inscrire.
  16. Un test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage ou un sujet prenant des médicaments antirétroviraux, tel que déterminé par les antécédents médicaux et / ou le rapport verbal du sujet.
  17. Antécédents de tout trouble d'immunodéficience primaire connu, à l'exclusion du déficit asymptomatique en immunoglobuline sélective A ou sous-classe d'IgG.
  18. Utilisation d'inhibiteurs de la 5-lipoxygénase (par exemple, zileuton) dans les 15 jours précédant V1.
  19. Utilisation de médicaments immunosuppresseurs (p. ex., méthotrexate, troléandomycine, or oral, cyclosporine, azathioprine, corticostéroïde intramusculaire à action prolongée ou tout traitement anti-inflammatoire expérimental) dans les 3 mois précédant V1.

  20. Réception de l'un des éléments suivants dans les 30 jours précédant la V1 :

    1. Immunoglobuline ou produits sanguins, ou
    2. Réception de tout agent non biologique expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies avant la visite 1, selon la plus longue.

  21. Réception ou traitement avec tout agent biologique commercialisé ou expérimental dans les 6 mois ou 5 demi-vies avant V1, selon la plus longue des deux, en particulier :

    1. Anti-IgE
    2. Anti-IL4
    3. Anti-IL-5
    4. Antagoniste des récepteurs anti-IL5
    5. Anti-IL-13
  22. Femelles gestantes, allaitantes ou allaitantes
  23. Antécédents d'abus chronique d'alcool ou de drogues dans les 12 mois précédant V1.
  24. Interventions chirurgicales planifiées nécessitant une anesthésie générale ou un état d'hospitalisation pendant> 1 jour pendant la conduite de l'étude.
  25. Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole.
  26. Inscription simultanée dans une autre étude clinique impliquant un traitement expérimental.
  27. Réception de l'inhibiteur de la cytokine Th2 Suplatast Tosilate dans les 15 jours précédant V1.
  28. Réception de tout vaccin vivant ou atténué dans les 15 jours précédant V1

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Odactra 12-sq HDM comprimé sublingual
Acarien domestique, comprimé sublingual
Médicament: ODACTRA 12 SQ-HDM Comprimé Sublingual
Les sujets sont randomisés pour recevoir HDM-AIT ou un placebo pendant 24 semaines de traitement
Autres noms:
  • Comprimé sublingual 12-SQ-HDM
Comparateur placebo: Comprimé sublingual placebo
Placebo, comprimé sublingual
Médicament: Comprimé sublingual placebo
Les sujets sont randomisés pour recevoir HDM-AIT ou un placebo pendant 24 semaines de traitement

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Expression du gène et/ou de la protéine ΔIFN-ß
Délai: Base de référence et 24 semaines
Étudier le changement potentiel de la réponse à l'interféron induite par le virus dans les HBEC de V3, V12, après 24 semaines de traitement HDM-SLIT ou de placebo, après stimulation avec une combinaison de : HDM-allergène +/- infection virale imite (RV16 ou Poly(I :C))
Base de référence et 24 semaines
Expression du gène et/ou de la protéine ΔIFN-λ
Délai: Base de référence et 24 semaines
Étudier le changement potentiel de la réponse à l'interféron induite par le virus dans les HBEC de V3, V12, après 24 semaines de traitement HDM-SLIT ou de placebo, après stimulation avec une combinaison de : HDM-allergène +/- infection virale imite (RV16 ou Poly(I :C))
Base de référence et 24 semaines
ΔCharge virale
Délai: Base de référence et 24 semaines
Étudier le changement potentiel de la charge virale dans HBECS à partir de V3, V12, après 24 semaines de traitement HDM-SLIT ou de placebo, après stimulation avec une combinaison d'allergènes HDM +/- imitant l'infection virale (RV16 ou Poly(I:C ))
Base de référence et 24 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Expression du gène et/ou de la protéine ΔIFN-ß dans un test de co-stimulation virale/bactérienne
Délai: Base de référence et 24 semaines
Étudier le changement potentiel de la réponse à l'interféron induite par le virus dans les HBEC de V3 à V12, après 24 semaines de traitement HDM-SLIT, après stimulation avec une combinaison de : HDM-allergène +/- imitant l'infection virale (RV16 ou Poly(I:C ) +/- l'infection bactérienne imite
Base de référence et 24 semaines
Expression du gène et/ou de la protéine ΔIFN-λ dans un test de co-stimulation virale/bactérienne
Délai: Base de référence et 24 semaines
Étudier le changement potentiel de la réponse à l'interféron induite par le virus dans les HBEC de V3 à V12, après 24 semaines de traitement HDM-SLIT, après stimulation avec une combinaison de : HDM-allergène +/- imitant l'infection virale (RV16 ou Poly(I:C ) +/- l'infection bactérienne imite
Base de référence et 24 semaines
ΔIL-12
Délai: Base de référence et 24 semaines
Étudier le changement potentiel de la réponse IL-12 dans les HBEC de V3 à V12, après 24 semaines de traitement HDM-SLIT, après stimulation avec une combinaison de : HDM-allergène +/- infection virale imite (RV16 ou Poly(I:C ) +/- l'infection bactérienne imite
Base de référence et 24 semaines
Δß-défensine
Délai: Base de référence et 24 semaines
Étudier le changement potentiel de la réponse de la ß-défensine dans les HBEC de V3 à V12, après 24 semaines de traitement HDM-SLIT, après stimulation avec une combinaison de : HDM-allergène +/- imitant l'infection virale (RV16 ou Poly(I:C ) +/- l'infection bactérienne imite
Base de référence et 24 semaines
∆IFN-γ
Délai: Base de référence et 24 semaines
Étudier le changement potentiel de la réponse IFN-γ dans les HBEC de V3 à V12, après 24 semaines de traitement HDM-SLIT, après stimulation avec une combinaison de : HDM-allergène +/- imitant l'infection virale (RV16 ou Poly(I:C ) +/- l'infection bactérienne imite
Base de référence et 24 semaines
Équilibre Th1/Th2
Délai: Base de référence et 24 semaines
Étudier le changement potentiel du phénotype immunologique dans le liquide BAL de V3 à V12, après 24 semaines de traitement HDM-SLIT. Les analyses seront effectuées par cytométrie en flux et/ou ELISA/Luminex/MSD
Base de référence et 24 semaines
Cellules ΔNK
Délai: Base de référence et 24 semaines
Étudier le changement potentiel du phénotype immunologique dans le liquide BAL de V3 à V12, après 24 semaines de traitement HDM-SLIT. Les analyses seront effectuées par cytométrie en flux et/ou ELISA/Luminex/MSD
Base de référence et 24 semaines
Cellules T ΔCD8+.
Délai: Base de référence et 24 semaines
Étudier le changement potentiel du phénotype immunologique dans le liquide BAL de V3 à V12, après 24 semaines de traitement HDM-SLIT. Les analyses seront effectuées par cytométrie en flux et/ou ELISA/Luminex/MSD
Base de référence et 24 semaines
Cytokines inflammatoires telles que, mais sans s'y limiter : IL-4, IL-5, IL-13, IL-33, IL-25, IL-ß et TSLP
Délai: Base de référence et 24 semaines
Étudier le changement potentiel du phénotype immunologique dans le liquide BAL de V3 à V12, après 24 semaines de traitement HDM-SLIT. Les analyses seront effectuées par cytométrie en flux et/ou ELISA/Luminex/MSD
Base de référence et 24 semaines
Rapport IFN-ß/TSLP
Délai: Base de référence et 24 semaines
Étudier le changement potentiel dans les surnageants cellulaires pour les cytokines Th1/Th2 dérivées de l'épithélium ainsi que pour les cytokines Th1/Th2 (anti)-inflammatoires.
Base de référence et 24 semaines
Mastocytes, éosinophiles, neutrophiles, pDC
Délai: Base de référence et 24 semaines
Évaluer le changement potentiel du phénotype histologique dans les biopsies bronchiques de V3 à V12, après 24 semaines de traitement HDM-SLIT
Base de référence et 24 semaines
Nombre/pourcentage d'éosinophiles et de neutrophiles dans les expectorations.
Délai: Base de référence et 24 semaines
Étudier les changements potentiels des marqueurs d'inflammation des voies respiratoires dans les expectorations
Base de référence et 24 semaines
Rapport IFN-ß(λ)/SOCS1/(3)
Délai: Base de référence et 24 semaines
Étudier la relation inverse potentielle entre la production d'IFN et l'expression de SOCS1
Base de référence et 24 semaines
Rapport IFN-ß(λ)/TLR3(7)
Délai: Base de référence et 24 semaines
Étudier la relation inverse potentielle entre la production d'IFN et le SOCS1
Base de référence et 24 semaines
Immunohistochimie SOCS 1.
Délai: Base de référence et 24 semaines
Expression de SOCS 1 dans le noyau dans les biopsies bronchiques
Base de référence et 24 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Bispebjerg Hospital

Collaborateurs

Lund University
University of Copenhagen
ALK-Abelló A/S

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Celeste Porsbjerg, Professor, Respiratory Research Unit, department of Respiratory Medicine, Bispebjerg University Hospital

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

20 janvier 2020

Achèvement primaire (Réel)

27 février 2022

Achèvement de l'étude (Réel)

27 février 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

23 septembre 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

23 septembre 2019

Première publication (Réel)

24 septembre 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

10 mai 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

5 mai 2022

Dernière vérification

1 mai 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • VITAL

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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