Effekten av allergenimmunterapi på antiviral immunitet hos patienter med allergisk astma (VITAL)
Effekten av allergenimmunterapi på antiviral immunitet hos patienter med allergisk astma - en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av HDM-AIT
Syfte: Att undersöka de möjliga immunmodulerande effekterna av allergenimmunterapi (AIT) på respiratorisk immunitet hos patienter med allergisk astma (AA).
Bakgrund: Allergisk sensibilisering mot aeroallergener är en vanlig samsjuklighet vid astma som är associerad med mer frekventa och svårare astmaanfall. Utredarna har nyligen visat att patienter med allergisk astma också har en ökad risk för lunginflammation, och därför kan allergi vid astma vara associerad med en relativ respiratorisk immunbrist. Den ökade risken utplånades dock hos patienter som behandlades med AIT.
Metoder: Patienter med astma sensibiliserade mot husdammskvalster (HDM) inkluderas i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av HDM-AIT. Patienterna kommer att schemaläggas för 9 besök under 8 månader inklusive randomisering till 6 månaders behandling med antingen HDM-AIT (Acarizax/Odactra) eller placebo. Primära interferoner (IFN) typ I och III kommer att undersökas i humana bronkiala epitelceller som det primära resultatet. Sekundära resultat såsom: Inflammatoriska cytokiner, immunologisk fenotyp och immunhistokemi kommer att undersökas i bronkialbiopsier, blod, bronkoalveolär sköljvätska, sputum och HDM-lappbiopsier samt en noggrann respiratorisk och allergisk utvärdering.
Förväntade resultat: Utredarna förväntar sig att patienter med AA har 1) minskad produktion av antiviral typ I och III IFN och att AIT ökar dessa åtgärder. 2) Antibakteriell respons reduceras genom IL12, ß-defensin och IFN-γ och att AIT ökar dessa mått. 3) Slutligen förväntar sig forskarna att T-cellssvaret är dysregulerat (Th1↓1/Th2↑) hos patienter med AA och att dessa fynd moduleras i en immunskyddande riktning efter AIT.
Perspektiv: Detta projekt kommer att utöka vår förståelse av den kliniska betydelsen av allergi vid astma i en helt ny riktning och visa hur AIT kan modulera immunsvaret för att förhindra infektioner.
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
1.1 Bakgrund Luftvägsvirusinfektioner är den främsta orsaken till akut försämring av astma. Viktigt är att dessa infektioner också kan predisponera för bakteriella infektioner. Patienter med allergisk astma lider av mer frekventa nedre luftvägsinfektioner, svårare och mer långvariga symtom i de nedre luftvägarna jämfört med friska kontroller. Därför kan behovet av att använda antibiotika delvis återspegla den ökade känsligheten för virusinfektion vid allergisk astma. Utredarna har nyligen visat att patienter med allergisk astma har en ökad risk att ordineras antibiotika mot luftvägsinfektioner jämfört med icke-allergiska patienter med astma. Andra studier har identifierat allergisk sensibilisering och luftvägsvirusinfektioner som synergetiska riskfaktorer vid astmaexacerbationer. Dessa fynd tyder på ett möjligt samband mellan allergisk sensibilisering, astma och ett nedsatt immunsvar mot luftvägsinfektioner. Vidare har utredarna funnit att allergenspecifik immunterapi (AIT) minskar risken att ordineras antibiotika för luftvägsinfektioner hos patienter med allergisk astma. Dessa nya observationer gör det av intresse att undersöka mekanistiska vägar i målceller som utsätts för AIT.
I en nyligen genomförd studie, som undersökte potentiella mekanismer involverade i interaktionen mellan allergen och virusinfektion, fann utredarna att husdammskvalster (HDM) försämrar virusstimulus (TLR3)-inducerade typ I- och typ III-interferoner i bronkiala epitelceller från astmatiska patienter och liknande i en in vivo-musmodell av astmaexacerbation. Detta nya fynd åtföljdes av en direkt effekt av HDM på att minska TLR3-glykosylering. Därför kan HDM-exponering hos patienter med allergisk astma också bidra till ett defekt antiviralt svar genom att störa komponenter som är viktiga för den antivirala signaleringen såsom TLR3. Vidare har utredarna observerat att HDM har en förmåga att inducera överuttryck av Th2-cytokiner uppströms såsom IL-33, vilket kan bidra till astmaexacerbationer. I våra studier sticker HDM ut bland olika allergener genom att orsaka både frisättning av inflammatoriska inducerande skaderelaterade metaboliska mönster och försämrat interferonsvar.
Slutsatsen, i denna studie kommer forskarna att ha den unika möjligheten att undersöka effekterna av humant in vivo HDM-AIT på bronkial epitelcellproduktion av typ I och typ III interferoner samt balansen mellan Th1/och Th2 inflammation som svar på virus och bakterietriggers. Utredarna spekulerar i att exponering för HDM-allergen kan predisponera för astmaexacerbationer genom att orsaka dysreglering av det antivirala interferonsystemet såväl som Th1/och Th2-inflammation och sedan att desensibilisering av patienter med HDM-känslig allergisk astma (AA) ökar medfödd interferon svar.
1.2 Hypotes
- Virusinducerad typ I och typ III IFN ökar i HBECS från patienter med allergisk astma sensibiliserad för HDM, efter 24 veckors Acarizax.
- Virusinducerat typ I och III IFN-svar är nedsatt i HBEC från patienter med allergisk astma sensibiliserad för HDM, före 24 veckors behandling med Acarizax.
1.3 Undersökningsmedicinsk produkt (IMP): ACARIZAX Acarizax är sublingual allergenimmunterapi (SLIT) för behandling av HDM allergisk rinit (AR) och allergisk astma (AA). Acarizax är sammansatt av standardiserat allergenextrakt från HDM:s Dermatophagoides pteronyssinus och Dermatophagoides farina.
Effekten av Acarizax har testats i randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier som tilläggsbehandling för bästa underhållsbehandling för AR och AA. Den kliniska effekten av Acarizax har visats 8-14 veckor efter påbörjad behandling och data om klinisk effekt finns tillgängliga för upp till 18 månaders behandling. Acarizax visade sig minska tiden till första exacerbation (hazard-ratio 0,7) hos patienter med AA. Acarizax har visat sig minska den dagliga genomsnittliga inhalerade kortikosteroiden (budesonid) med 81 mikrogram/dag (95 % KI: 27-136 mikrogram/dag). I AR har Acarizax visat sig reducera Total Combined Rhinitis Score (TCRS). En metaanalys av effekten av AIT på atopisk dermatit visar en måttlig effektnivå. Därför kommer vi att studera den potentiella förändringen i den immunologiska fenotypen som ett utforskande resultat.
AIT har varit känt i mer än 100 år som en potentiell botande och specifik behandling för allergiska sjukdomar. Mekanismen genom vilken AIT fungerar är dåligt förstådd, men ett nyckelmål är sannolikt modulering av immunopatologi. Dysreglering av immunsystemet tros spela en viktig roll vid atopiska sjukdomar och påverkas av flera komplexa regleringsmekanismer. Väletablerade immunmodulerande effekter av AIT klassificeras i följande typer av händelser:
Bord 1. Mekanismer för AIT Händelseordning Händelseförändring Tid till initial förändring
- Basofil- och mastcellsaktivitet och degranulering av IgE-medierad histaminfrisättning minskar omedelbart
- Induktion av allergenspecifika Treg- och Breg-celler och undertryckande av allergenspecifika Th1- och Th2-celler Ökning dagar till veckor
- Specifik IgE Tidig ökning följt av kronisk minskning till baslinjen veckor till år
- Specifik IgG4 Ökar kontinuerligt under behandlingstiden veckor
- Vävnadsresidenta eosinofiler, basofiler och mastceller och frisättning av deras mediatorer Minska månader
- Typ 1 hudreaktivitet minskar månader
1.4 Motivering
Antiviral immunitet Interferoner (IFN) är viktiga cytokiner i det antivirala försvaret. IFN produceras av många celltyper i lungorna där humana bronkiala epitelceller (HBEC) och plasmacytoida dendritiska celler (pDC) är de huvudsakliga producenterna. De huvudsakliga effekterna av IFN inkluderar blockering av viral invasion i grannceller genom att klyva viral nukleinsyra och hämma viral replikation och inducera apoptos i påverkade celler. HBEC är avgörande för utvecklingen av ett tillräckligt medfödd immunsvar mot virusinfektion. Allt fler bevis tyder på att HBECS från patienter med astma och allergisk astma uppvisar en försämrad förmåga att utsöndra interferoner av typ I (IFN-beta) och III (IFN-lambda) vid virusinfektion. Dessutom kan IFN-beta och IFN-lambda korrelera omvänt med nivån av typ 2-inflammation i luftvägsepitelet.
pDCs är väsentliga effektorer för det primära medfödda immunförsvaret mot virusinfektioner, frigör stora mängder IFN-alfa och driver Th1-polarisering av CD4-lymfocyter. Men pDCs spelar också en viktig roll som antigenpresenterande celler, genom vilka de kan driva en Th2-polarisering, vilket ökar IgE-produktionen i B-celler och potentiell tvärbindning av FcepsilonR1-alfa-receptorer. Intressant nog har det nyligen visats att virusinducerad IFN-alfa-frisättning minskade genom aktivering av FcepsilonR1-alfa-receptorn på pDC genom allergenexponering, vilket tyder på en potentiell koppling mellan allergi och ett minskat virusförsvar. Hos patienter med allergisk astma var virusinducerad IFN-alfa-frisättning försämrad i PBMC, vilket indikerar en mer systemisk påverkan som svar på bronkial infektion.
AIT: Mekanismer som leder till undertryckande av allergisk inflammation I allmänhet är det erkänt att Th2/Treg-cellers tolerans är avgörande för utvecklingen eller undertryckandet av allergisk inflammation. Treg-celler utsöndrar stora mängder av essentiella suppressorcytokiner IL-10 och TGF-beta. Dessa cytokiner bidrar till kontrollen av Th2-medierad allergisk sjukdom på olika sätt. Treg-celler reglerar B-celler genom att inducera ett kompetitivt IgG4- och IgA-svar vilket resulterar i suppression av IgE. Dessutom kan Treg-celler undertrycka aktivering och degranulering av mastceller, basofiler och eosinofiler. Slutligen undertrycker Treg-celler Th2-celler som söker sig till vävnads- och epitelcellsaktivering och produktion av proinflammatoriska cytokiner. Breg-celler kontrollerar överdrivna inflammatoriska svar genom utsöndring av IL-10, stödjer differentiering av Treg-celler och inducerar syntes av IgG4. Dessa effekter kan vara inblandade som svar på AIT och korrelera med klinisk förbättring. Således kan AIT resultera i en minskning av bronkial, nasal och konjunktival hyperreaktivitet, vilket är en återspegling av minskning av underliggande slemhinneinflammation. Anti-IgE-behandling förbättrar säsongsvariationerna i astmaexacerbationer associerade med virusinfektioner, vilket kan vara relaterat till en ökning av det initiala interferonsvaret på virusinfektioner. Vi spekulerar därför att de potentiella immunmodulerande effekterna av AIT som resulterar i minskad risk för receptbelagda antibiotika är nettoresultatet av förändringar i allergeninducerad slemhinne-Th-2-inflammation, medierad av en ökning av primära IFN-försvarssvar mot virusinfektioner.
6.6 Studiestyrning och tillsyn
6.6.1 Studieplats Bispebjerg Hospital, Avd. of Respiratory Medicine Bispebjerg Bakke 23, Entré 66 DK - 2400 Köpenhamn NV Danmark Telefon: (+45) 35 31 35 69 Fax: (+45) 35 31 21 79
6.6.12 Ytterligare platser för analyser
- Institutionen för immunologi och mikrobiologi, Köpenhamns universitet
- Institutionen för respiratorisk immunfarmakologi Universitetet i Lund
- ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, 2970 Hoersholm
6.6.13 Studieregistrering och myndigheter Studiekod: VITAL EudraCT: 2019-003261-18 Etikkommitténs journalnummer: H-19052148 Danska läkemedelsmyndigheten: 2019-003261-18 ClinicalTrial.gov: NCT04100902
6.6.14 Styrgrupp Christian Uggerhoej Woehlk, M.D., Ph.D.-student Asger Sverrild, M.D., Ph.D. Charlotte Menné Bonefeld, Professor Lena Uller Ass. Professor Steen Roenborg, M.D. Ph.D. Celeste Porsbjerg, professor, M.D.
6.6.15 Deltagare och samarbetspartners
- Apotek: Region Hovedstadens Apotek, Marielundvej 25, 2730 Herlev, Danmark.
- Peter Arvidsson, M.D., PhD.: ALK-Abelló Nordic A/S, Kungbacke Sverige
- Peter Sejer Andersen: ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, Bygn. 9, 2970 Hoersholm
- Peter Adler Würtzen, Senior Specialist, PhD: ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, Bygn. 9, 2970 Hoersholm
8. STATISTISKA ANALYSER 8.1 Uppskattning av provstorlek Provstorleksberäkningar har utförts med hjälp av programvaran G-Power (Behaviour Research Methods 2007 Faul et al).
8.1.1 Primärt resultat:
Såvitt vi vet finns det inga tidigare studier som undersöker sambandet mellan AIT-behandling och förändring i IFN-svar i HBECS. Utredarna har tidigare visat att behandling av humant luftvägsepitel in vitro med azitromycin ökar IFN-svaret på virusinfektionshärmar på ett dosberoende sätt. Vikförändring i INF-p var 1,55 (SD 0,555) vid den givna koncentrationen. Givet en signifikant förändring i IFN-β från vecka 0 till vecka 24 är inställd på en 1,55-faldig förändring med SD på 0,555, att alfa är satt till 0,05 och effekten till 0,80, i en tvåsidig testdesign, beräkningen skulle se ut så här:
Medelvärde (faldig förändring i INF-β) grupp 1 (placebo): 1 medelvärde (faldig förändring i INF-β) grupp 2 (Acarizax): 1,55 SD: 0,55 16 försökspersoner kommer att behövas i varje studiearm. Om man antar ett bortfall på 20 % kommer minst 40 försökspersoner totalt att behöva randomiseras.
8.2 Definitioner av analysuppsättningar 1) Populationer för analys:
- Intention-to-treat population: Alla randomiserade försökspersoner som får minst en dos av Acarizax eller placebo. En jämförelse av behandlingsgrupperna kommer att göras.
2) Population för analys baserad på följsamhet ≥ 80 % till behandling.
1. Intention-to-treat population: Alla randomiserade försökspersoner med följsamhet ≥ 80 % till Acarizax-behandling eller placebo. En jämförelse av behandlingsgrupperna kommer att göras.
8.2.1 Effektanalysuppsättning Avsikt att behandla population (enligt definitionen i 8.2).
8.2.2 Säkerhetsanalysuppsättning Alla patienter som får minst en dos Acarizax/placebo.
8.3 Metoder för statistiska analyser All data begränsad till primära och nyckelsekundära utfall kommer att analyseras med SPSS v. 14 eller senare. all data rapporteras som medianvärden med interkvartila intervall och analyserades med icke-parametriska tester. Data inom varje grupp (Acarizax och placebo) kommer att analyseras med hjälp av linjär blandad modell eller ANCOVA. Statistiska skillnader mellan Acarizax- och placebogrupperna kommer att bestämmas med hjälp av Mann - Whitney U-testet för icke-relaterade prover. Skev data kommer att logtransformeras före analys och rapporteras med median- och 25/75 % percentiler. Parametriska data kommer att analyseras med hjälp av de ovan nämnda metoderna. Kategoridata kommer att analyseras med χ²-test. Statistisk signifikans definieras som sid
8.3.1 Analys av den primära variabeln(erna) Vikförändringen i IFN-β och IFN-λ analyseras före och efter RV-infektion och/eller poly(I:C)-stimulering från V3 till V12 och kommer att jämföras mellan interventionerna och placebobehandling. Utredarna förväntar sig parametrisk fördelning av data.
Beräkningen blir som följer:
- deltaIFN-P: IFN-P V12 - IFN-PV3
- Mean fold-change IFN-β: Summan av individuella förändringar / N
Stödjande primära mål beräknas mellan interventions- och placebobehandlingsgrupper:
- Förändring i uttryck av IFN-λ mätt i ρg/ml (ELISA) och rapporterad som fold change mean ± SD
- Förändring i virusmängd/TCID50-analysmått rapporterad som genomsnittligt antal förändringar ± SD
8.3.2 Analys av sekundärvariabeln(erna)
- Förändringar i IFN-svar kommer att analyseras med samma procedur som analys av det primära resultatet.
- Cytokiner kommer att analyseras i enlighet med den metod som beskrivs i 8.3.1 och rapporteras som ρm/ml (eller liknande kvantitativ metod) och rapporteras som fold change mean ± SEM
- Förändring i IFN-β/TSLP-kvot och rapporterad i %.
- Förändringen, uttryckt som ett förhållande, i antal luftvägssubmukosala, muskel- och epitelmastceller, eosinofiler, neutrofiler, NK-celler (MCT, MCTC och MCCPA3) per mm2 bestämt genom mikroskopisk utvärdering av slemhinnebiopsier och epitelborstning från V2 till V7.
8.3.3 Interimsanalys Ingen interimsanalys är planerad.
8.3.4 Användning av databasen REDCap kommer att användas för online CRF-datahantering.
9. STUDIE OCH DATAHANTERING 9.1 Ekonomi
De vetenskapliga idéerna om protokoll baseras enbart på arbetet från ledamöterna i styrgruppen. Ingen av ledamöterna i styrgruppen har något kommersiellt intresse av resultatet av denna studie. Per 01.08.19 har projektet fått:
- Obegränsat bidrag från ALK-Abelló Nordic på (900 000 dkk)
- Obegränsat bidrag från sågverksägaren Jeppe Juhl och hustru Ovita Juhls minnesfond (250.000 dkk).
- HARBOEFONDEN: 200 000 DKK
- Pharmaxis: Osmohale Mannitol Challenge-tester
9.2. Subjektsersättning Varje försöksperson som slutför studien kommer att få totalt 6 månaders Acarizax-behandling motsvarande cirka 5 500 dkk. Försöksperson som randomiserats till Acarizax-armen kommer inte att kompenseras ytterligare.
9.2.1 Källdata kommer att arkiveras på Bispebjerg Hospital, Danmark (studiewebbplats) i enlighet med den danska dataskyddsmyndighetens lagar. Källdata kommer att sparas i högst 20 år från (2019-09-01). Vid denna tidpunkt kommer all källdata att förstöras.
9.2.2 Studieavtal Alla avtal som rör studien kommer att finnas tillgängliga i trial master file (TMF).
9.2.3 Arkivering av studiedokument Dokument kommer att arkiveras på Bispebjerg Hospital, Danmark (studieplats) i enlighet med GCP och den danska dataskyddsmyndighetens lagar.
9.3 Uppföljning av studien
Studien kommer att övervakas av GCP-enheten i Köpenhamn:
Copenhagen University Hospital GCP-enhet Bispebjerg Hospital, Building 51, 3.fl Bispebjerg Bakke 23 DK - 2400 København NV Danmark Telefon: (+45) 3531 3887 E-post: gcp-enheden.bispebjerg-frederiksberg-hospitaler@regionh.dk www.gcp-enhed.dk.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 4
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Copenhagen, Danmark, 2400
- Respiratory Research Unit
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Ämnen måste uppfylla alla följande kriterier:
INKLUSIONSKRITERIER
- Skriftligt informerat samtycke
- Ålder ≥18 till ≤ 65, inklusive vid tidpunkten för V1
En historisk verifierad diagnos av astma som definieras av 1 positivt av följande test:
- Reversibilitet till Beta-2-agonist
- Positivt mannitolutmaningstest
- Positivt metakolintest
- Positivt toppflödesvariationstest
- Positivt eucapnic frivillig hyperventilationstest
- Träningstest
- Milda till svåra symtom på HDM-inducerad rinit under minst ett år (enl. ARIA 2008 Bousqet et al. 2008).
- ≥1 självrapporterad försämring av astmasymtom i samband med virusinfektion under de senaste 12 månaderna
7. Ett postbronkdilaterande FEV1-värde på ≥ 70 % vid V1
8. ACQ-6 ≥ 1 vid V1
9. En stabil astmakontrollregim med ICS i minst 4 veckor före V1 (GINA 2-4)
10. Daglig dos av ICS vid V1 (budesonidekvivalent) ≥400 µg 11. Sensibilisering för HDM definieras av något av följande:
Positivt hudpricktest definierat som en hjuldiameter ≥ 3 mm för antingen: Dermatophagoides pteronyssinus eller Dermatophagoides farina
ELLER
IgEHDM > 0,7 x 103 IE/L
12. Försökspersonerna måste uppvisa acceptabla inhalator- och spirometritekniker under screening (som utvärderats och enligt undersökningsplatsens personal)
EXKLUSIONS KRITERIER
Något av följande skulle utesluta försökspersonen från deltagande i studien:
- Orala kortikosteroider (valfri dos i mer än 3 dagar) 8 veckor före V1 och under inkörning.
- Akuta övre eller nedre luftvägsinfektioner som kräver antibiotika eller antivirala läkemedel 6 veckor före V1 och under inkörning.
Allvarliga orala tillstånd såsom men inte begränsat till:
- Munsår
- Oral lichen planus
- Oral mykos
Rökning av alla slag
- Avsluta > 6 månader före V1.
- ≥ 10 förpackningsår
Positivt hudpricktest definierat som en hjuldiameter ≥ 3 mm:
a. Alternaria, Cladosporium, Aspergillus
Positivt hudpricktest definierat som en hjuldiameter ≥ 3 mm för och med anamnestisk relevant exponering för:
a. Katt, hund, häst
- Någonsin i behandling med någon AIT
- Tidigare medicinsk historia eller bevis på en okontrollerad interkurrent sjukdom såsom men inte begränsat till (t.ex. Autoimmun sjukdom, immunbrist, immunsuppression, maligna neoplastiska tillstånd med aktuell relevans) som enligt utredarens uppfattning kan äventyra patientens säkerhet i studien eller störa utvärderingen av prövningsprodukten eller minska patientens förmåga att delta i studien. Patienter med välkontrollerad komorbid sjukdom (t.ex. hypertoni, hyperlipidemi, gastroesofageal refluxsjukdom) på en stabil behandlingsregim i 15 dagar före V1 är berättigade.
- Alla samtidiga luftvägssjukdomar som enligt utredaren och/eller medicinsk monitor kommer att störa utvärderingen av undersökningsprodukten eller tolkningen av försökspersonens säkerhet eller studieresultat (t.ex. kronisk obstruktiv lungsjukdom, cystisk fibros, lungfibros, bronkiektasi, allergisk bronkopulmonell aspergillos, Churg-Strauss syndrom, alfa-1-antitrypsinbrist, Wegeners granulomatosis, sarkoidos).
- Eventuella kliniskt relevanta onormala fynd inom hematologi eller klinisk kemi (laboratorieresultat från besök 1), fysisk undersökning, vitala tecken under screeningen, som enligt utredarens åsikt kan utsätta försökspersonen i riskzonen på grund av hans/hennes deltagande i studien , eller kan påverka studiens resultat eller försökspersonens förmåga att delta i studien.
- Bevis på aktiv leversjukdom, inklusive gulsot, alanintransaminas, bilirubin, större än två gånger den övre normalgränsen (laboratorieresultat från V1).
Historia av cancer:
- Försökspersoner som har haft basalcellscancer eller in situ-karcinom i livmoderhalsen är berättigade att delta i studien förutsatt att kurativ terapi avslutades minst 12 månader före V1.
- Försökspersoner som har haft andra maligniteter är berättigade förutsatt att kurativ terapi avslutades minst 5 år före V1.
- En parasitisk helmintinfektion diagnostiserad inom 24 veckor efter V1 som inte har behandlats eller inte har svarat på standardbehandling.
Känd historia av aktiv tuberkulos (TB). Ämnen kan registreras om de har ALLT av följande:
- Inga symtom på TB: produktiv, långvarig hosta (> 3 veckor); hosta blod; feber; nattsvettningar; oförklarlig aptitförlust; oavsiktlig viktminskning.
- Ingen känd exponering för ett fall av aktiv TB efter senaste profylax (profylax krävs endast om positiv).
- Inga tecken på aktiv tuberkulos vid röntgenbild av bröstet inom 3 månader före den första dosen av prövningsprodukten.
- Positivt hepatit B-ytantigen, eller hepatit C-virusantikroppsserologi vid screening, eller en positiv medicinsk historia för hepatit B eller C. Försökspersoner med en historia av hepatit B-vaccination utan historia av hepatit B tillåts anmäla sig.
- Ett positivt test för humant immunbristvirus (HIV) vid screening eller försöksperson som tar antiretrovirala läkemedel, som fastställs av medicinsk historia och/eller försökspersonens muntliga rapport.
- Historik med någon känd primär immunbriststörning exklusive asymtomatisk selektiv immunglobulin A- eller IgG-underklassbrist.
- Användning av 5-lipoxygenashämmare (t.ex. zileuton) inom 15 dagar före V1.
- Användning av immunsuppressiv medicin (t.ex. metotrexat, troleandomycin, oralt guld, ciklosporin, azatioprin, intramuskulär långverkande depåkortikosteroid eller någon experimentell antiinflammatorisk behandling) inom 3 månader före V1.
Mottagande av något av följande inom 30 dagar före V1:
- Immunglobulin eller blodprodukter, eller
- Mottagande av icke-biologiskt prövningsmedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider före besök 1, beroende på vilket som är längst.
Mottagande av eller behandling med något marknadsfört eller biologiskt prövningsmedel inom 6 månader eller 5 halveringstider före V1, beroende på vilket som är längst, särskilt:
- Anti-IgE
- Anti-IL4
- Anti-IL-5
- Anti-IL5-receptorantagonist
- Anti-IL-13
- Gravida, ammande eller ammande kvinnor
- Historik av kroniskt alkohol- eller drogmissbruk inom 12 månader före V1.
- Planerade kirurgiska ingrepp som kräver generell anestesi eller sluten patientstatus i > 1 dag under genomförandet av studien.
- Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som beskrivs i protokollet.
- Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie som involverar en prövningsbehandling.
- Mottagande av Th2-cytokinhämmaren Suplatast Tosilate inom 15 dagar före V1.
- Mottagande av levande eller försvagade vacciner inom 15 dagar före V1
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Dubbel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Odactra 12 kvm HDM sublingual tablett
Husdammskvalster, sublingual tablett
|
Försökspersonerna randomiseras till antingen HDM-AIT eller Placebo under 24 veckors behandling
Andra namn:
|
|
Placebo-jämförare: Placebo sublingual tablett
Placebo, sublingual tablett
|
Försökspersonerna randomiseras till antingen HDM-AIT eller Placebo under 24 veckors behandling
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
ΔIFN-ß gen och/eller proteinuttryck
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
För att undersöka den potentiella förändringen i viralt inducerat interferonsvar i HBEC från V3, V12, efter 24 veckors HDM-SLIT-behandling eller placebo, efter stimulering med en kombination av: HDM-allergen +/- virusinfektionshärmar (RV16 eller Poly(I) :C))
|
Baslinje och 24 veckor
|
|
ΔIFN-λ-gen och/eller proteinuttryck
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
För att undersöka den potentiella förändringen i viralt inducerat interferonsvar i HBEC från V3, V12, efter 24 veckors HDM-SLIT-behandling eller placebo, efter stimulering med en kombination av: HDM-allergen +/- virusinfektionshärmar (RV16 eller Poly(I) :C))
|
Baslinje och 24 veckor
|
|
ΔViral belastning
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
För att undersöka den potentiella förändringen i virusmängd i HBECS från V3, V12, efter 24 veckors HDM-SLIT-behandling eller placebo, efter stimulering med en kombination av HDM-allergen +/- virusinfektionshärmar (RV16 eller Poly(I:C) ))
|
Baslinje och 24 veckor
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
ΔIFN-ß gen och/eller proteinuttryck i viral/bakteriell samstimuleringsanalys
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
För att undersöka den potentiella förändringen i viralt inducerat interferonsvar i HBEC från V3 till V12, efter 24 veckors HDM-SLIT-behandling, efter stimulering med en kombination av: HDM-allergen +/- virusinfektionshärmar (RV16 eller Poly(I:C) ) +/- bakterieinfektion härmar
|
Baslinje och 24 veckor
|
|
ΔIFN-λ gen och/eller proteinuttryck i viral/bakteriell samstimuleringsanalys
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
För att undersöka den potentiella förändringen i viralt inducerat interferonsvar i HBEC från V3 till V12, efter 24 veckors HDM-SLIT-behandling, efter stimulering med en kombination av: HDM-allergen +/- virusinfektionshärmar (RV16 eller Poly(I:C) ) +/- bakterieinfektion härmar
|
Baslinje och 24 veckor
|
|
ΔIL-12
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
För att undersöka den potentiella förändringen i IL-12-svar i HBEC från V3 till V12, efter 24 veckors HDM-SLIT-behandling, efter stimulering med en kombination av: HDM-allergen +/- virusinfektionshärmar (RV16 eller Poly(I:C) ) +/- bakterieinfektion härmar
|
Baslinje och 24 veckor
|
|
Δß-defensin
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
För att undersöka den potentiella förändringen i ß-defensin-svar i HBEC från V3 till V12, efter 24 veckors HDM-SLIT-behandling, efter stimulering med en kombination av: HDM-allergen +/- virusinfektionshärmar (RV16 eller Poly(I:C) ) +/- bakterieinfektion härmar
|
Baslinje och 24 veckor
|
|
AIFN-y
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
För att undersöka den potentiella förändringen i IFN-γ-svar i HBEC från V3 till V12, efter 24 veckors HDM-SLIT-behandling, efter stimulering med en kombination av: HDM-allergen +/- virusinfektionshärmar (RV16 eller Poly(I:C) ) +/- bakterieinfektion härmar
|
Baslinje och 24 veckor
|
|
Th1/Th2 saldo
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
För att undersöka den potentiella förändringen i immunologisk fenotyp i BAL-vätska från V3 till V12, efter 24 veckors HDM-SLIT-behandling.
Analyser kommer att utföras med flowcytometri och/eller ELISA/Luminex/MSD
|
Baslinje och 24 veckor
|
|
ΔNK-celler
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
För att undersöka den potentiella förändringen i immunologisk fenotyp i BAL-vätska från V3 till V12, efter 24 veckors HDM-SLIT-behandling.
Analyser kommer att utföras med flowcytometri och/eller ELISA/Luminex/MSD
|
Baslinje och 24 veckor
|
|
ΔCD8+ T-celler.
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
För att undersöka den potentiella förändringen i immunologisk fenotyp i BAL-vätska från V3 till V12, efter 24 veckors HDM-SLIT-behandling.
Analyser kommer att utföras med flowcytometri och/eller ELISA/Luminex/MSD
|
Baslinje och 24 veckor
|
|
Inflammatoriska cytokiner såsom men inte begränsade till: IL-4, IL-5, IL-13, IL-33, IL-25, IL-ß och TSLP
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
För att undersöka den potentiella förändringen i immunologisk fenotyp i BAL-vätska från V3 till V12, efter 24 veckors HDM-SLIT-behandling.
Analyser kommer att utföras med flowcytometri och/eller ELISA/Luminex/MSD
|
Baslinje och 24 veckor
|
|
IFN-ß/TSLP-förhållande
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
För att undersöka den potentiella förändringen i cellsupernatanterna för epitelhärledda Th1/Th2-cytokiner såväl som Th1/Th2 (anti)-inflammatoriska cytokiner.
|
Baslinje och 24 veckor
|
|
Mastceller, eosinofiler, neutrofiler, pDC
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
För att utvärdera den potentiella förändringen i histologisk fenotyp i bronkialbiopsier från V3 till V12, efter 24 veckors HDM-SLIT-behandling
|
Baslinje och 24 veckor
|
|
Antal / procentandel av eosinofiler och neutrofiler i sputum.
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
För att undersöka potentiell förändring i luftvägsinflammationsmarkörer i sputum
|
Baslinje och 24 veckor
|
|
IFN-ß(λ)/SOCS1/(3)-förhållande
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
Att undersöka potentiell invers relation mellan IFN-produktion och SOCS1-uttryck
|
Baslinje och 24 veckor
|
|
IFN-ß(λ)/TLR3(7)-förhållande
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
Att undersöka potentiell invers relation mellan IFN-produktion och SOCS1
|
Baslinje och 24 veckor
|
|
SOCS 1 immunhistokemi.
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
|
Uttryck av SOCS 1 i kärnan i bronkialbiopsier
|
Baslinje och 24 veckor
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Celeste Porsbjerg, Professor, Respiratory Research Unit, department of Respiratory Medicine, Bispebjerg University Hospital
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- VITAL
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .