Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Влияние иммунотерапии аллергенами на противовирусный иммунитет у пациентов с аллергической астмой (VITAL)

5 мая 2022 г. обновлено: Celeste Porsbjerg, Bispebjerg Hospital

Влияние иммунотерапии аллергенами на противовирусный иммунитет у пациентов с аллергической астмой — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование HDM-AIT

Цель: изучить возможные иммуномодулирующие эффекты иммунотерапии аллергенами (АИТ) на респираторный иммунитет у больных аллергической астмой (АА).

Актуальность: Аллергическая сенсибилизация к аэроаллергенам является распространенным сопутствующим заболеванием при астме, которое связано с более частыми и тяжелыми приступами астмы. Исследователи недавно показали, что пациенты с аллергической астмой также имеют повышенный риск развития пневмонии, и, следовательно, аллергия при астме может быть связана с относительным респираторным иммунодефицитом. Однако повышенный риск нивелировался у пациентов, получавших АИТ.

Методы. Пациенты с астмой, сенсибилизированные к клещу домашней пыли (КДП), включены в рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование КДП-АИТ. Пациентам будет назначено 9 посещений в течение 8 месяцев, включая рандомизацию на 6 месяцев лечения либо HDM-AIT (Acarizax/Odactra), либо плацебо. Первичные интерфероны (IFN) типа I и III будут исследованы в клетках бронхиального эпителия человека в качестве основного результата. Вторичные исходы, такие как: воспалительные цитокины, иммунологический фенотип и иммуногистохимия, будут исследованы в биоптатах бронхов, крови, жидкости бронхоальвеолярного лаважа, мокроте и биоптатах HDM-заплаты, а также тщательной респираторной и аллергической оценке.

Ожидаемые результаты. Исследователи ожидают, что у пациентов с АА 1) снижается продукция противовирусных ИФН I и III типов, а АИТ повышает эти показатели. 2) Антибактериальный ответ снижается за счет ИЛ-12, бета-дефенсина и ИФН-γ, а АИТ увеличивает эти показатели. 3) Наконец, исследователи ожидают, что Т-клеточный ответ нарушен (Th1↓1/Th2↑) у пациентов с АА и что эти результаты модулируются в иммунозащитном направлении после АИТ.

Перспективы: Этот проект расширит наше понимание клинического значения аллергии при астме в совершенно новом направлении и покажет, как АИТ может модулировать иммунный ответ для предотвращения инфекций.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

1.1 История вопроса Респираторные вирусные инфекции являются основной причиной острого обострения астмы. Важно также, что эти инфекции могут также предрасполагать к бактериальным инфекциям. Пациенты с аллергической астмой страдают более частыми инфекциями нижних дыхательных путей, более тяжелыми и продолжительными симптомами нижних дыхательных путей по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Следовательно, необходимость использования антибиотиков может частично отражать повышенную восприимчивость к вирусной инфекции при аллергической астме. Исследователи недавно продемонстрировали, что пациенты с аллергической астмой имеют повышенный риск назначения антибиотиков для лечения респираторных инфекций по сравнению с пациентами с астмой, не страдающими аллергией. Другие исследования определили аллергическую сенсибилизацию и респираторные вирусные инфекции как синергетические факторы риска обострений астмы. Эти результаты предполагают возможную связь между аллергической сенсибилизацией, астмой и нарушением иммунного ответа на респираторные инфекции. Кроме того, исследователи обнаружили, что аллерген-специфическая иммунотерапия (АИТ) снижает риск назначения антибиотиков для лечения респираторных инфекций у пациентов с аллергической астмой. Эти новые наблюдения делают интересным исследование механистических путей в клетках-мишенях, подвергнутых АИТ.

В недавнем исследовании, посвященном изучению потенциальных механизмов взаимодействия между аллергеном и вирусной инфекцией, исследователи обнаружили, что клещи домашней пыли (HDM) ослабляют индуцированные вирусным стимулом (TLR3) интерфероны типа I и типа III в клетках бронхиального эпителия у пациентов с астмой и аналогичным образом в мышиной модели обострения астмы in vivo. Это новое открытие сопровождалось прямым влиянием HDM на снижение гликозилирования TLR3. Следовательно, воздействие HDM у пациентов с аллергической астмой может также способствовать нарушению противовирусного ответа, влияя на компоненты, важные для противовирусной передачи сигналов, такие как TLR3. Кроме того, исследователи обнаружили, что HDM обладает способностью индуцировать избыточную экспрессию цитокинов Th2 выше по течению, таких как IL-33, что может способствовать обострению астмы. В наших исследованиях HDM выделяется среди различных аллергенов тем, что вызывает как высвобождение воспалительных метаболических паттернов, вызывающих повреждение, так и нарушение реакции интерферона.

Таким образом, в этом исследовании у исследователей будет уникальная возможность изучить влияние HDM-AIT человека in vivo на выработку бронхиальными эпителиальными клетками интерферонов типа I и типа III, а также баланс между воспалением Th1 / и Th2 в ответ на вирусную инфекцию. и бактериальные триггеры. Исследователи предполагают, что воздействие HDM-аллергена может предрасполагать к обострениям астмы, вызывая нарушение регуляции противовирусной интерфероновой системы, а также воспаление Th1/Th2, а затем десенсибилизация пациентов с HDM-чувствительной аллергической астмой (AA) увеличивает врожденный интерферон. отклик.

1.2 Гипотеза

  1. Вирус-индуцированный ИФН типа I и типа III повышается при HBECS у пациентов с аллергической астмой, сенсибилизированной к HDM, после 24 недель приема акаризакса.
  2. Вирус-индуцированный ответ IFN типа I и III нарушен в HBECs у пациентов с аллергической астмой, сенсибилизированной к HDM, до 24 недель Acarizax.

1.3 Исследовательский медицинский продукт (IMP): ACARIZAX Acarizax представляет собой сублингвальную иммунотерапию аллергенами (SLIT) для лечения HDM аллергического ринита (AR) и аллергической астмы (AA). Acarizax состоит из стандартизированного экстракта аллергена из Dermatophagoides pteronyssinus и Dermatophagoides farina HDM.

Эффективность акаризакса была протестирована в ходе рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований в качестве дополнительного лечения для лучшего поддерживающего лечения АР и АА. Клинический эффект акаризакса был продемонстрирован через 8-14 недель после начала лечения, а данные о клиническом эффекте доступны в течение периода до 18 месяцев лечения. Было обнаружено, что акаризакс сокращает время до первого обострения (коэффициент риска 0,7) у пациентов с АА. Было показано, что акаризакс снижает среднесуточную дозу ингаляционного кортикостероида (будесонида) на 81 мкг/сут (95% ДИ: 27–136 мкг/сут). Было показано, что при АР акаризакс снижает общий комбинированный балл по шкале ринита (TCRS). Метаанализ эффективности АИТ при атопическом дерматите показывает умеренный уровень эффективности. Следовательно, мы будем изучать потенциальное изменение иммунологического фенотипа в качестве исследовательского результата.

АИТ известна более 100 лет как потенциальное лечебное и специфическое средство для лечения аллергических заболеваний. Механизм, с помощью которого работает АИТ, плохо изучен, но ключевой целью, вероятно, является модуляция иммунопатологии. Считается, что нарушение регуляции иммунной системы играет существенную роль при атопических заболеваниях и зависит от множества сложных регуляторных механизмов. Хорошо зарекомендовавшие себя иммуномодулирующие эффекты АИТ классифицируются по следующим типам явлений:

Таблица 1. Механизмы АИТ Порядок событий События Изменение Время до первоначального изменения

  1. Активность базофилов и тучных клеток и дегрануляция опосредованного IgE высвобождения гистамина Уменьшаются Немедленно
  2. Индукция аллерген-специфических Treg- и Breg-клеток и подавление аллерген-специфических клеток Th1 и Th2 Увеличение От дней до недель
  3. Специфический IgE Раннее повышение с последующим хроническим снижением до исходного уровня От недель до лет
  4. Специфический IgG4 Постоянно увеличивается на протяжении всего периода лечения Недели
  5. Резидентные в тканях эозинофилы, базофилы и тучные клетки и высвобождение их медиаторов Снижение Месяцы
  6. Снижение реактивности кожи 1-го типа Месяцы

1.4 Обоснование

Противовирусный иммунитет Интерфероны (ИФН) являются важными цитокинами в противовирусной защите. IFN продуцируются многими типами клеток в легких, где основными продуцентами являются бронхиальные эпителиальные клетки человека (HBEC) и плазмоцитоидные дендритные клетки (pDC). Основные эффекты интерферонов включают блокирование вирусной инвазии в соседние клетки за счет расщепления вирусной нуклеиновой кислоты, ингибирования репликации вируса и индукции апоптоза в пораженных клетках. HBEC имеют решающее значение для развития достаточного врожденного иммунного ответа на вирусную инфекцию. Все больше данных свидетельствуют о том, что HBECS у пациентов с астмой и аллергической астмой проявляют нарушенную способность к секреции интерферонов типа I (IFN-бета) и III (IFN-лямбда) при вирусной инфекции. Кроме того, ИФН-бета и ИФН-лямбда могут обратно коррелировать с уровнем воспаления 2-го типа в эпителии дыхательных путей.

pDC являются важными эффекторами первичной врожденной иммунной защиты от вирусных инфекций, высвобождая большое количество IFN-альфа и управляя поляризацией Th1 лимфоцитов CD4. Однако pDCs также играют важную роль в качестве антигенпрезентирующих клеток, с помощью которых они могут управлять поляризацией Th2, повышая продукцию IgE в B-клетках и потенциальное перекрестное связывание рецепторов FcepsilonR1-альфа. Интересно, что недавно было продемонстрировано, что индуцированное вирусом высвобождение IFN-альфа уменьшалось за счет активации рецептора FcepsilonR1-альфа на pDC при воздействии аллергена, что указывает на потенциальную связь между аллергией и снижением защиты от вирусов. У пациентов с аллергической астмой индуцированное вирусом высвобождение IFN-альфа было нарушено в РВМС, что указывает на более системное воздействие в ответ на бронхиальную инфекцию.

АИТ: механизмы, ведущие к подавлению аллергического воспаления В целом признано, что толерантность клеток Th2/Treg имеет решающее значение для развития или подавления аллергического воспаления. Клетки Treg секретируют большое количество основных супрессорных цитокинов IL-10 и TGF-бета. Эти цитокины различными путями способствуют контролю Th2-опосредованного аллергического заболевания. Клетки Treg регулируют В-клетки, индуцируя конкурентный ответ IgG4 и IgA, что приводит к подавлению IgE. Кроме того, Treg-клетки могут подавлять активацию и дегрануляцию тучных клеток, базофилов и эозинофилов. Наконец, Treg-клетки подавляют клетки Th2, стремящиеся к активации тканей и эпителиальных клеток и выработке провоспалительных цитокинов. Клетки Breg контролируют чрезмерные воспалительные реакции посредством секреции IL-10, поддерживают дифференцировку клеток Treg и индуцируют синтез IgG4. Эти эффекты могут быть связаны с реакцией на АИТ и коррелировать с клиническим улучшением. Таким образом, АИТ может привести к снижению гиперреактивности бронхов, носа и конъюнктивы, что является отражением уменьшения основного воспаления слизистой оболочки. Терапия анти-IgE уменьшает сезонные колебания обострений астмы, связанные с вирусными инфекциями, что может быть связано с усилением исходного интерферонового ответа на вирусные инфекции. Таким образом, мы предполагаем, что потенциальные иммуномодулирующие эффекты АИТ, приводящие к снижению риска назначения антибиотиков, являются чистым результатом изменения вызванного аллергеном воспаления Th-2 слизистой оболочки, опосредованного усилением первичных защитных реакций IFN на вирусные инфекции.

6.6 Управление исследованием и надзор

6.6.1 Учебный центр Больница Биспебьерг, отд. отделения респираторной медицины Bispebjerg Bakke 23, Entrance 66 DK - 2400 Copenhagen NV Дания Телефон: (+45) 35 31 35 69 Факс: (+45) 35 31 21 79

6.6.12 Дополнительные сайты анализов

  • Кафедра иммунологии и микробиологии Копенгагенского университета
  • Кафедра респираторной иммунофармакологии Лундского университета
  • ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, 2970 Хёрсхольм

6.6.13 Регистрация исследования и полномочия Код исследования: VITAL EudraCT: 2019-003261-18 Номер журнала Комитета по этике: H-19052148 Датское агентство по лекарственным средствам: 2019-003261-18 ClinicalTrial.gov: NCT04100902

6.6.14 Руководящий комитет Кристиан Уггерхой Вёлк, доктор медицины, аспирант Асгер Сверрильд, доктор медицины, доктор философии. Шарлотта Менне Бонефельд, профессор Лена Уллер Асс. Профессор Стин Роенборг, доктор медицинских наук. Селеста Порсбьерг, профессор, доктор медицины

6.6.15 Участники и соавторы

  1. Аптека: Region Hovedstadens Apotek, Marielundvej 25, 2730 Herlev, Дания.
  2. Питер Арвидссон, доктор медицины, доктор философии: ALK-Abelló Nordic A/S, Kungbacke Sweden
  3. Питер Сейер Андерсен: ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, Bygn. 9, 2970 Хёрсхольм
  4. Петер Адлер Вюрцен, старший специалист, доктор философии: ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, Bygn. 9, 2970 Хёрсхольм

8. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ 8.1 Оценка размера выборки Расчеты размера выборки проводились с использованием программного обеспечения G-Power (Behaviour Research Methods 2007 Faul et al).

8.1.1 Первичный результат:

Насколько нам известно, ранее не проводилось исследований взаимосвязи между лечением АИТ и изменением IFN-ответа при HBECS. Исследователи ранее показали, что обработка эпителия дыхательных путей человека in vitro азитромицином увеличивает IFN-ответ на имитаторы вирусной инфекции дозозависимым образом. Кратность изменения INF-β составила 1,55 (стандартное отклонение 0,555) при данной концентрации. Учитывая, что значительное изменение IFN-β с 0-й недели до 24-й недели установлено как 1,55-кратное изменение со стандартным отклонением 0,555, значение альфа равно 0,05, а мощность равна 0,80, в двустороннем дизайне теста расчет будет выглядеть так:

Среднее (кратное изменение INF-β) группа 1 (плацебо): 1 Среднее (кратное изменение INF-β) группа 2 (акаризакс): 1,55 SD: 0,55 В каждой группе исследования потребуется 16 субъектов. Предполагая, что отсев составляет 20%, всего необходимо будет рандомизировать не менее 40 субъектов.

8.2 Определения наборов для анализа 1) Популяции для анализа:

  1. Популяция, предназначенная для лечения: все рандомизированные субъекты, получившие хотя бы одну дозу акаризакса или плацебо. Будет проведено сравнение групп лечения.

2) Популяция для анализа на основе приверженности лечению ≥ 80%.

1. Популяция, предназначенная для лечения: все рандомизированные субъекты с приверженностью ≥ 80% терапии акаризаксом или плацебо. Будет проведено сравнение групп лечения.

8.2.1 Набор для анализа эффективности популяции, предназначенной для лечения (как определено в 8.2).

8.2.2 Набор для анализа безопасности Все пациенты, получившие хотя бы одну дозу акаризакса/плацебо.

8.3 Методы статистического анализа Все данные, ограниченные первичными и ключевыми вторичными исходами, будут проанализированы с использованием SPSS v. 14 или более поздней версии. все данные представлены в виде медианных значений с межквартильными диапазонами и проанализированы с использованием непараметрических тестов. Данные в каждой группе (акаризакс и плацебо) будут проанализированы с использованием линейной смешанной модели или ANCOVA. Статистические различия между группами Acarizax и плацебо будут определяться с помощью U-критерия Манна-Уитни для несвязанных образцов. Перед анализом искаженные данные будут логарифмически преобразованы и представлены с использованием медианы и процентилей 25/75 %. Параметрические данные будут проанализированы с использованием вышеупомянутых методов. Категориальные данные будут проанализированы с использованием χ²-теста. Статистическая значимость определяется как p

8.3.1 Анализ первичной переменной (переменных) Кратность изменения IFN-β и IFN-λ анализируется до и после инфицирования RV и/или стимуляции поли(I:C) от V3 до V12 и будет сравниваться между вмешательствами и лечение плацебо. Исследователи ожидают параметрического распределения данных.

Расчет будет следующим:

  1. дельта-ИФН-β: ИФН-β V12 - ИФН-β V3
  2. Средняя кратность изменения IFN-β: сумма индивидуальных изменений/N

Поддерживающие первичные цели рассчитываются между группами вмешательства и плацебо:

  1. Изменение экспрессии IFN-λ, измеренное в ρг/мл (ELISA) и представленное как среднее кратное изменение ± стандартное отклонение
  2. Изменение показателя вирусной нагрузки/анализа TCID50, представленное как среднее кратное изменение ± стандартное отклонение

8.3.2 Анализ вторичной переменной (переменных)

  • Изменения в IFN-ответах будут анализироваться с использованием той же процедуры, что и при анализе первичного исхода.
  • Цитокины анализируют в соответствии с методом, описанным в 8.3.1, и сообщают как ρm/мл (или аналогичный количественный метод) и сообщают как среднее кратное изменение ± стандартная ошибка среднего.
  • Изменение отношения IFN-β/TSLP указано в %.
  • Изменение, выраженное в соотношении, количества подслизистых, мышечных и эпителиальных тучных клеток, эозинофилов, нейтрофилов, NK-клеток (MCT, MCTC и MCCPA3) на мм2, определяемое при микроскопической оценке биоптатов слизистой оболочки и эпителиальных брашингов от V2 до V7.

8.3.3 Промежуточный анализ Промежуточный анализ не планируется.

8.3.4 Использование базы данных REDCap будет использоваться для онлайн-управления данными CRF.

9. ИССЛЕДОВАНИЕ И УПРАВЛЕНИЕ ДАННЫМИ 9.1 Экономика

Научные идеи протокола основаны исключительно на работе членов руководящего комитета. Ни один из членов руководящего комитета не имеет коммерческого интереса к результатам этого исследования. По состоянию на 01.08.19 по проекту получено:

  1. Неограниченный грант от ALK-Abelló Nordic в размере (900 000 датских крон)
  2. Неограниченный грант от владельца лесопилки Йеппе Юл и мемориального фонда его жены Овиты Юлс (250 000 дкк).
  3. ХАРБОФОНДЕН: 200 000 датских крон
  4. Pharmaxis: тесты Osmohale Mannitol Challenge

9.2. Компенсация субъектам Каждый субъект, завершивший исследование, получит в общей сложности 6 месяцев лечения Acarizax, что эквивалентно приблизительно 5 500 датских крон. Субъект, рандомизированный в группу Acarizax, не будет получать дополнительную компенсацию.

9.2.1 Исходные данные будут храниться в больнице Биспебьерг, Дания (учебный центр) в соответствии с законами Датского агентства по защите данных. Исходные данные будут храниться не более 20 лет с (01.09.2019). В этот момент все исходные данные будут уничтожены.

9.2.2 Соглашения об исследовании Все соглашения, касающиеся исследования, будут доступны в основном файле испытания (TMF).

9.2.3 Архивирование документов исследования Документы будут архивироваться в больнице Биспебьерг, Дания (учебный центр) в соответствии с GCP и законами Датского агентства по защите данных.

9.3 Мониторинг исследования

Исследование будет контролироваться подразделением GCP в Копенгагене:

Университетская больница Копенгагена GCP-unit Больница Биспебьерг, корпус 51, 3.fl Bispebjerg Bakke 23 DK - 2400 København NV Дания Телефон: (+45) 3531 3887 Электронная почта: gcp-enheden.bispebjerg-frederiksberg-hospitaler@regionh.dk www.gcp-enhed.dk.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

39

Фаза

  • Фаза 4

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Дания
      • Copenhagen, Дания, 2400
        • Respiratory Research Unit

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 14 лет до 61 год (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям:

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

  1. Письменное информированное согласие
  2. Возраст от ≥18 до ≤ 65 лет включительно на момент V1

  3. Исторически подтвержденный диагноз астмы, определяемый 1 положительным результатом следующих тестов:

    1. Обратимость к бета-2-агонисту
    2. Положительный тест на провокацию маннитом
    3. Положительный метахолиновый тест
    4. Положительный тест изменения пиковой скорости потока
    5. Положительный эукапнический тест на произвольную гипервентиляцию
    6. Упражнение тест
  4. Легкие или тяжелые симптомы ринита, вызванного HDM, в течение как минимум одного года (соотв. ARIA 2008 Bousqet et al. 2008).
  5. ≥1 самоотчет об ухудшении симптомов астмы в связи с вирусной инфекцией в течение последних 12 месяцев

7. Постбронхорасширяющее значение FEV1 ≥ 70% в V1

8. ACQ-6 ≥ 1 в V1

9. Стабильный режим контроля астмы с ICS в течение как минимум 4 недель до V1 (GINA 2-4).

10. Суточная доза ICS на V1 (эквивалент будесонида) ≥400 мкг 11. Сенсибилизация к HDM определяется одним из следующих признаков:

  1. Положительный кожный прик-тест определяется как диаметр колеса ≥ 3 мм для: Dermatophagoides pteronyssinus или Dermatophagoides farina.

    ИЛИ ЖЕ

  2. IgEHDM > 0,7 x 103 МЕ/л

    12. Субъекты должны продемонстрировать приемлемые методы ингаляции и спирометрии во время скрининга (по оценке и по мнению персонала исследовательского центра).

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

Любое из следующего исключает субъекта из участия в исследовании:

  1. Пероральные кортикостероиды (любая доза в течение более 3 дней) за 8 недель до V1 и во время вводного периода.
  2. Острые инфекции верхних или нижних дыхательных путей, требующие антибиотиков или противовирусных препаратов за 6 недель до V1 и во время вводного периода.

  3. Тяжелые состояния полости рта, такие как, но не ограничиваясь ими:

    1. Язвы во рту
    2. Красный плоский лишай полости рта
    3. Оральный микоз

  4. Курение любого вида

    1. Выйти > за 6 месяцев до V1.
    2. ≥ 10 лет упаковки

  5. Положительный кожный прик-тест, определяемый как диаметр колеса ≥ 3 мм:

    а. Альтернариоз, кладоспориоз, аспергиллы

  6. Положительный кожный прик-тест, определяемый как диаметр колеса ≥ 3 мм при наличии анамнестически значимого воздействия:

    а. Кошка, Собака, Лошадь

  7. Когда-либо лечился от любого АИТ
  8. Предыдущий медицинский анамнез или свидетельство неконтролируемого интеркуррентного заболевания, такого как, но не ограничиваясь (например, Аутоиммунное заболевание, иммунодефицит, иммуносупрессия, злокачественные новообразования, актуальные в настоящее время), которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта в исследовании, помешать оценке исследуемого продукта или снизить способность субъекта участвовать в исследовании. Подходят субъекты с хорошо контролируемым сопутствующим заболеванием (например, гипертонией, гиперлипидемией, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью), получающие стабильный режим лечения в течение 15 дней до V1.
  9. Любое сопутствующее респираторное заболевание, которое, по мнению исследователя и/или медицинского наблюдателя, будет мешать оценке исследуемого продукта или интерпретации безопасности субъекта или результатов исследования (например, хроническая обструктивная болезнь легких, кистозный фиброз, легочный фиброз, бронхоэктатическая болезнь, аллергические бронхолегочный аспергиллез, синдром Чарга-Стросса, дефицит альфа-1-антитрипсина, гранулематоз Вегенера, саркоидоз).
  10. Любые клинически значимые аномальные результаты в гематологии или клинической химии (лабораторные результаты визита 1), физикальное обследование, жизненно важные показатели во время скрининга, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть субъекта риску из-за его / ее участия в исследовании. или может повлиять на результаты исследования или на возможность субъекта участвовать в исследовании.
  11. Признаки активного заболевания печени, включая желтуху, аланинтрансаминаза, билирубин более чем в два раза превышают верхнюю границу нормы (лабораторные результаты V1).

  12. История рака:

    1. Субъекты, у которых была базально-клеточная карцинома или карцинома in situ шейки матки, имели право участвовать в исследовании при условии, что лечебная терапия была завершена по крайней мере за 12 месяцев до V1.
    2. Субъекты, у которых были другие злокачественные новообразования, имеют право на участие при условии, что лечебная терапия была завершена по крайней мере за 5 лет до V1.
  13. Гельминтозная паразитарная инфекция, диагностированная в течение 24 недель после V1, которая не лечилась или не ответила на стандартную терапию.

  14. Известный анамнез активного туберкулеза (ТБ). Субъекты могут быть зачислены, если они имеют ВСЕ из следующего:

    1. Отсутствие симптомов туберкулеза: продуктивный, продолжительный кашель (> 3 нед); кровохарканье; высокая температура; ночные поты; необъяснимая потеря аппетита; непреднамеренная потеря веса.
    2. Нет данных о случаях активного ТБ после самой последней профилактики (профилактика требуется только в случае положительного результата).
    3. Отсутствие признаков активного ТБ на рентгенограмме органов грудной клетки в течение 3 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата.
  15. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В или серологический анализ на антитела к вирусу гепатита С при скрининге или положительная история болезни на гепатит В или С. Субъекты с историей вакцинации против гепатита В без истории гепатита В допускаются к зачислению.
  16. Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге или субъект, принимающий антиретровирусные препараты, согласно истории болезни и/или устному отчету субъекта.
  17. Любое известное первичное иммунодефицитное заболевание в анамнезе, за исключением бессимптомного дефицита селективного иммуноглобулина А или подкласса IgG.
  18. Использование ингибиторов 5-липоксигеназы (например, зилеутона) в течение 15 дней до V1.
  19. Использование иммуносупрессивных препаратов (например, метотрексата, тролеандомицина, перорального золота, циклоспорина, азатиоприна, внутримышечных кортикостероидов пролонгированного действия или любой экспериментальной противовоспалительной терапии) в течение 3 месяцев до V1.

  20. Получение любого из следующего в течение 30 дней до V1:

    1. Иммуноглобулин или препараты крови, или
    2. Получение любого исследуемого небиологического агента в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения до визита 1, в зависимости от того, что дольше.

  21. Получение или лечение любым продаваемым или исследуемым биологическим агентом в течение 6 месяцев или 5 периодов полувыведения до V1, в зависимости от того, что дольше, в частности:

    1. Анти-IgE
    2. Анти-IL4
    3. Анти-ИЛ-5
    4. Антагонист рецептора анти-IL5
    5. Анти-ИЛ-13
  22. Беременные, кормящие или кормящие женщины
  23. История хронического злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение 12 месяцев до V1.
  24. Запланированные хирургические вмешательства, требующие общей анестезии или пребывания в стационаре > 1 дня во время проведения исследования.
  25. Нежелание или неспособность следовать процедурам, изложенным в протоколе.
  26. Параллельная регистрация в другом клиническом исследовании, включающем исследуемое лечение.
  27. Прием ингибитора цитокинов Th2 Suplatast Tosilate в течение 15 дней до V1.
  28. Получение любой живой или аттенуированной вакцины в течение 15 дней до V1

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Двойной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Активный компаратор: Подъязычный планшет Odactra HDM 12 кв.
Клещ домашней пыли, подъязычная таблетка
Лекарство: ODACTRA 12 SQ-HDM сублингвальный планшет
Субъектов рандомизируют либо в группу HDM-AIT, либо в группу плацебо в течение 24 недель терапии.
Другие имена:
  • 12-SQ-HDM сублингвальный планшет
Плацебо Компаратор: Плацебо сублингвальная таблетка
Плацебо, подъязычная таблетка
Лекарство: Плацебо сублингвальная таблетка
Субъектов рандомизируют либо в группу HDM-AIT, либо в группу плацебо в течение 24 недель терапии.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Ген ΔIFN-β и/или экспрессия белка
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Исследовать потенциальное изменение индуцированного вирусом интерферонового ответа в HBEC из V3, V12 после 24 недель терапии HDM-SLIT или плацебо, после стимуляции комбинацией: HDM-аллерген +/- имитаторы вирусной инфекции (RV16 или Poly(I) :С))
Исходный уровень и 24 недели
Ген ΔIFN-λ и/или экспрессия белка
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Исследовать потенциальное изменение индуцированного вирусом интерферонового ответа в HBEC из V3, V12 после 24 недель терапии HDM-SLIT или плацебо, после стимуляции комбинацией: HDM-аллерген +/- имитаторы вирусной инфекции (RV16 или Poly(I) :С))
Исходный уровень и 24 недели
ΔВирусная нагрузка
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Изучить потенциальное изменение вирусной нагрузки в HBECS от V3, V12, после 24 недель терапии HDM-SLIT или плацебо, после стимуляции комбинацией HDM-аллерген +/- имитаторы вирусной инфекции (RV16 или Poly(I:C ))
Исходный уровень и 24 недели

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Экспрессия гена ΔIFN-β и/или белка в анализе вирусной/бактериальной костимуляции
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Исследовать потенциальное изменение индуцированного вирусом интерферонового ответа при HBEC с V3 на V12 после 24 недель терапии HDM-SLIT после стимуляции комбинацией: HDM-аллерген +/- имитаторы вирусной инфекции (RV16 или Poly(I:C) ) +/- имитирует бактериальную инфекцию
Исходный уровень и 24 недели
Экспрессия гена ΔIFN-λ и/или белка в анализе вирусной/бактериальной костимуляции
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Исследовать потенциальное изменение индуцированного вирусом интерферонового ответа при HBEC с V3 на V12 после 24 недель терапии HDM-SLIT после стимуляции комбинацией: HDM-аллерген +/- имитаторы вирусной инфекции (RV16 или Poly(I:C) ) +/- имитирует бактериальную инфекцию
Исходный уровень и 24 недели
ΔИЛ-12
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Чтобы исследовать потенциальное изменение ответа IL-12 в HBEC с V3 на V12, после 24 недель терапии HDM-SLIT, после стимуляции комбинацией: HDM-аллерген +/- имитаторы вирусной инфекции (RV16 или Poly(I:C) ) +/- имитирует бактериальную инфекцию
Исходный уровень и 24 недели
Δβ-дефензин
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Чтобы исследовать потенциальное изменение ответа ß-дефенсина в HBECs от V3 до V12, после 24 недель терапии HDM-SLIT, после стимуляции комбинацией: HDM-аллерген +/- имитаторы вирусной инфекции (RV16 или Poly(I:C ) +/- имитирует бактериальную инфекцию
Исходный уровень и 24 недели
ΔИФН-γ
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Чтобы исследовать потенциальное изменение ответа IFN-γ в HBEC с V3 на V12, после 24 недель терапии HDM-SLIT, после стимуляции комбинацией: HDM-аллерген +/- имитаторы вирусной инфекции (RV16 или Poly(I:C ) +/- имитирует бактериальную инфекцию
Исходный уровень и 24 недели
Баланс Th1/Th2
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Исследовать потенциальное изменение иммунологического фенотипа жидкости БАЛ с V3 на V12 после 24 недель терапии HDM-SLIT. Анализы будут выполняться с использованием проточной цитометрии и/или ELISA/Luminex/MSD.
Исходный уровень и 24 недели
ΔNK-клетки
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Исследовать потенциальное изменение иммунологического фенотипа жидкости БАЛ с V3 на V12 после 24 недель терапии HDM-SLIT. Анализы будут выполняться с использованием проточной цитометрии и/или ELISA/Luminex/MSD.
Исходный уровень и 24 недели
ΔCD8+ Т-клетки.
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Исследовать потенциальное изменение иммунологического фенотипа жидкости БАЛ с V3 на V12 после 24 недель терапии HDM-SLIT. Анализы будут выполняться с использованием проточной цитометрии и/или ELISA/Luminex/MSD.
Исходный уровень и 24 недели
Воспалительные цитокины, такие как, но не ограничиваясь ими: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-33, ИЛ-25, ИЛ-β и TSLP
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Исследовать потенциальное изменение иммунологического фенотипа жидкости БАЛ с V3 на V12 после 24 недель терапии HDM-SLIT. Анализы будут выполняться с использованием проточной цитометрии и/или ELISA/Luminex/MSD.
Исходный уровень и 24 недели
Соотношение IFN-ß/TSLP
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Исследовать потенциальное изменение в супернатантах клеток эпителиальных Th1/Th2-цитокинов, а также Th1/Th2 (противо)воспалительных цитокинов.
Исходный уровень и 24 недели
Тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, pDC
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Оценить потенциальное изменение гистологического фенотипа в биоптатах бронхов с V3 на V12 после 24 недель терапии HDM-SLIT.
Исходный уровень и 24 недели
Количество/процент эозинофилов и нейтрофилов в мокроте.
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Исследовать потенциальное изменение маркеров воспаления дыхательных путей в мокроте.
Исходный уровень и 24 недели
Соотношение IFN-β(λ)/SOCS1/(3)
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Исследовать возможную обратную связь между продукцией IFN и экспрессией SOCS1.
Исходный уровень и 24 недели
Соотношение IFN-β(λ)/TLR3(7)
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Исследовать возможную обратную связь между продукцией IFN и SOCS1.
Исходный уровень и 24 недели
Иммуногистохимия SOCS 1.
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 недели
Экспрессия SOCS 1 в ядре при биопсии бронхов
Исходный уровень и 24 недели

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Bispebjerg Hospital

Соавторы

Lund University
University of Copenhagen
ALK-Abelló A/S

Следователи

  • Главный следователь: Celeste Porsbjerg, Professor, Respiratory Research Unit, department of Respiratory Medicine, Bispebjerg University Hospital

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

20 января 2020 г.

Первичное завершение (Действительный)

27 февраля 2022 г.

Завершение исследования (Действительный)

27 февраля 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

23 сентября 2019 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

23 сентября 2019 г.

Первый опубликованный (Действительный)

24 сентября 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

10 мая 2022 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

5 мая 2022 г.

Последняя проверка

1 мая 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • VITAL

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Нет

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Да

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться