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Die Wirkung der Allergen-Immuntherapie auf die antivirale Immunität bei Patienten mit allergischem Asthma (VITAL)

5. Mai 2022 aktualisiert von: Celeste Porsbjerg, Bispebjerg Hospital

Die Wirkung einer Allergen-Immuntherapie auf die antivirale Immunität bei Patienten mit allergischem Asthma – eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte HDM-AIT-Studie

Ziel: Untersuchung der möglichen immunmodulatorischen Wirkungen einer Allergen-Immuntherapie (AIT) auf die respiratorische Immunität bei Patienten mit allergischem Asthma (AA).

Hintergrund: Die allergische Sensibilisierung gegenüber Aeroallergenen ist eine häufige Komorbidität bei Asthma, die mit häufigeren und schwereren Asthmaanfällen einhergeht. Die Forscher haben kürzlich gezeigt, dass Patienten mit allergischem Asthma auch ein erhöhtes Lungenentzündungsrisiko haben und daher eine Allergie bei Asthma mit einer relativen respiratorischen Immunschwäche einhergehen kann. Das erhöhte Risiko wurde jedoch bei Patienten, die mit AIT behandelt wurden, ausgelöscht.

Methoden: Patienten mit Asthma, das auf Hausstaubmilben (HDM) sensibilisiert ist, werden in eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte HDM-AIT-Studie aufgenommen. Die Patienten werden für 9 Besuche über 8 Monate geplant, einschließlich einer Randomisierung auf 6 Monate Behandlung mit entweder HDM-AIT (Acarizax/Odactra) oder Placebo. Als primärer Endpunkt werden primäre Interferone (IFN) Typ I und III in humanen Bronchialepithelzellen untersucht. Sekundäre Ergebnisse wie: Entzündliche Zytokine, immunologischer Phänotyp und Immunhistochemie werden in Bronchialbiopsien, Blut, bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit, Sputum und HDM-Patch-Biopsien sowie einer gründlichen respiratorischen und allergischen Bewertung untersucht.

Erwartete Ergebnisse: Die Forscher erwarten, dass Patienten mit AA 1) eine verminderte Produktion von antiviralem IFN vom Typ I und III aufweisen und dass die AIT diese Werte verstärkt. 2) Die antibakterielle Reaktion wird durch IL12, ß-Defensin und IFN-γ reduziert und die AIT erhöht diese Maßnahmen. 3) Schließlich erwarten die Forscher, dass die T-Zell-Antwort bei Patienten mit AA fehlreguliert ist (Th1↓1/Th2↑) und dass diese Befunde nach AIT in eine immunprotektive Richtung moduliert werden.

Perspektiven: Dieses Projekt wird unser Verständnis der klinischen Bedeutung von Allergien bei Asthma in eine völlig neue Richtung erweitern und zeigen, wie AIT die Immunantwort modulieren kann, um Infektionen vorzubeugen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

1.1 Hintergrund Virusinfektionen der Atemwege sind die Hauptursache für eine akute Verschlechterung von Asthma. Wichtig ist auch, dass diese Infektionen auch für bakterielle Infektionen prädisponieren können. Patienten mit allergischem Asthma leiden häufiger unter Infektionen der unteren Atemwege, schwereren und länger anhaltenden Symptomen der unteren Atemwege im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Daher kann die Notwendigkeit der Verwendung von Antibiotika teilweise die erhöhte Anfälligkeit für virale Infektionen bei allergischem Asthma widerspiegeln. Die Forscher haben kürzlich gezeigt, dass Patienten mit allergischem Asthma im Vergleich zu nicht allergischen Patienten mit Asthma ein erhöhtes Risiko haben, Antibiotika gegen Atemwegsinfektionen verschrieben zu bekommen. Andere Studien haben allergische Sensibilisierung und respiratorische Virusinfektionen als synergetische Risikofaktoren bei Asthma-Exazerbationen identifiziert. Diese Ergebnisse deuten auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der allergischen Sensibilisierung, Asthma und einer beeinträchtigten Immunantwort gegen Atemwegsinfektionen hin. Darüber hinaus haben die Forscher herausgefunden, dass die Allergen-spezifische Immuntherapie (AIT) bei Patienten mit allergischem Asthma das Risiko verringert, bei Atemwegsinfektionen Antibiotika verschrieben zu bekommen. Diese neuartigen Beobachtungen machen es interessant, mechanistische Wege in Zielzellen zu untersuchen, die einer AIT unterzogen wurden.

In einer kürzlich durchgeführten Studie, in der potenzielle Mechanismen untersucht wurden, die an der Wechselwirkung zwischen Allergen und Virusinfektion beteiligt sind, fanden die Forscher heraus, dass Hausstaubmilben (HDM) die durch virale Stimuli (TLR3) induzierten Typ-I- und Typ-III-Interferone in Bronchialepithelzellen von Asthmapatienten und ähnlichem beeinträchtigen in einem In-vivo-Mausmodell der Asthma-Exazerbation. Dieser neue Befund wurde von einer direkten Wirkung von HDM auf die Verringerung der TLR3-Glykosylierung begleitet. Daher kann die HDM-Exposition bei Patienten mit allergischem Asthma auch zu einer fehlerhaften antiviralen Reaktion beitragen, indem sie Komponenten stört, die für die antivirale Signalübertragung wichtig sind, wie z. B. TLR3. Darüber hinaus haben die Forscher beobachtet, dass HDM in der Lage ist, eine Überexpression von stromaufwärts gelegenen Th2-Zytokinen wie IL-33 zu induzieren, was zu Asthma-Exazerbationen beitragen kann. In unseren Studien hebt sich HDM von verschiedenen Allergenen dadurch ab, dass es sowohl die Freisetzung von entzündungsinduzierenden, mit Schäden assoziierten Stoffwechselmustern als auch eine beeinträchtigte Interferonantwort verursacht.

Infolgedessen haben die Forscher in dieser Studie die einzigartige Gelegenheit, die Wirkungen von humanem HDM-AIT in vivo auf die Produktion von Typ-I- und Typ-III-Interferonen in bronchialen Epithelzellen sowie das Gleichgewicht zwischen Th1/und Th2-Entzündungen als Reaktion auf Viren zu untersuchen und bakterielle Auslöser. Die Forscher spekulieren, dass die Exposition gegenüber HDM-Allergen zu Asthma-Exazerbationen prädisponieren kann, indem sie eine Dysregulation des antiviralen Interferonsystems sowie Th1/und Th2-Entzündungen verursacht, und dass die Desensibilisierung von Patienten mit HDM-sensitivem allergischem Asthma (AA) das angeborene Interferon erhöht Antwort.

1.2 Hypothese

  1. Virusinduziertes Typ-I- und Typ-III-IFN ist in HBECS von Patienten mit allergischem Asthma, die gegen HDM sensibilisiert sind, nach 24 Wochen Acarizax erhöht.
  2. Die viral induzierte IFN-Reaktion vom Typ I und III ist bei HBECs von Patienten mit allergischem Asthma, die gegen HDM sensibilisiert sind, vor der 24-wöchigen Behandlung mit Acarizax beeinträchtigt.

1.3 Prüfpräparat (IMP): ACARIZAX Acarizax ist eine sublinguale Allergen-Immuntherapie (SLIT) zur Behandlung von HDM allergischer Rhinitis (AR) und allergischem Asthma (AA). Acarizax besteht aus standardisiertem Allergenextrakt aus Dermatophagoides pteronyssinus und Dermatophagoides farina der HDM.

Die Wirksamkeit von Acarizax wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien als Zusatzbehandlung für die beste Erhaltungstherapie für AR und AA getestet. Die klinische Wirkung von Acarizax wurde 8-14 Wochen nach Behandlungsbeginn nachgewiesen und es liegen Daten zur klinischen Wirkung für eine Behandlungsdauer von bis zu 18 Monaten vor. Es wurde festgestellt, dass Acarizax die Zeit bis zur ersten Exazerbation (Hazard-Ratio 0,7) bei Patienten mit AA verkürzt. Es wurde gezeigt, dass Acarizax das tägliche Mittel des inhalativen Kortikosteroids (Budesonid) um 81 Mikrogramm/Tag (95 % KI: 27-136 Mikrogramm/Tag) reduziert. Bei AR hat sich gezeigt, dass Acarizax den kombinierten Gesamtrhinitis-Score (TCRS) senkt. Eine Metaanalyse zur Wirksamkeit der AIT bei atopischer Dermatitis zeigt eine mäßige Wirksamkeit. Daher werden wir die potenzielle Veränderung des immunologischen Phänotyps als exploratives Ergebnis untersuchen.

AIT ist seit mehr als 100 Jahren als potenziell heilende und spezifische Behandlung allergischer Erkrankungen bekannt. Der Mechanismus, nach dem AIT funktioniert, ist kaum verstanden, aber ein Schlüsselziel ist wahrscheinlich die Modulation der Immunpathologie. Es wird angenommen, dass eine Fehlregulation des Immunsystems bei atopischen Erkrankungen eine wesentliche Rolle spielt und durch mehrere komplexe Regulationsmechanismen beeinflusst wird. Gut etablierte immunmodulatorische Wirkungen von AIT werden in folgende Arten von Ereignissen eingeteilt:

Tabelle 1. Mechanismen der AIT Reihenfolge der Ereignisse Ereignisse Änderung Zeit bis zur ersten Änderung

  1. Basophilen- und Mastzellaktivität und Degranulation der IgE-vermittelten Histaminfreisetzung nehmen sofort ab
  2. Induktion allergenspezifischer Treg- und Breg-Zellen und Unterdrückung allergenspezifischer Th1- und Th2-Zellen Zunahme Tage bis Wochen
  3. Spezifisches IgE Früher Anstieg, gefolgt von chronischem Abfall auf den Ausgangswert Wochen bis Jahre
  4. Spezifisches IgG4 Kontinuierlicher Anstieg während der Behandlungsdauer Wochen
  5. Geweberesidente Eosinophile, Basophile und Mastzellen und die Freisetzung ihrer Mediatoren nehmen in Monaten ab
  6. Abnahme der Hautreaktivität Typ 1 Monate

1.4 Begründung

Antivirale Immunität Interferone (IFNs) sind essentielle Zytokine in der antiviralen Abwehr. IFNs werden von vielen Zelltypen in der Lunge produziert, wobei menschliche Bronchialepithelzellen (HBECs) und plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs) die Hauptproduzenten sind. Die Hauptwirkungen von IFNs umfassen das Blockieren der Virusinvasion in Nachbarzellen durch Spaltung viraler Nukleinsäure und Hemmung der Virusreplikation und Induktion von Apoptose in betroffenen Zellen. HBECs sind entscheidend für die Entwicklung einer ausreichenden angeborenen Immunantwort auf eine Virusinfektion. Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass HBECS von Patienten mit Asthma und allergischem Asthma eine beeinträchtigte Fähigkeit aufweisen, Interferone vom Typ I (IFN-beta) und III (IFN-lambda) bei einer Virusinfektion zu sezernieren. Darüber hinaus können IFN-beta und IFN-lambda umgekehrt mit dem Grad der Typ-2-Entzündung im Epithel der Atemwege korrelieren.

pDCs sind essentielle Effektoren der primären angeborenen Immunabwehr gegen Virusinfektionen, indem sie große Mengen an IFN-alpha freisetzen und die Th1-Polarisierung von CD4-Lymphozyten antreiben. PDCs spielen jedoch auch eine wichtige Rolle als Antigen-präsentierende Zellen, durch die sie eine Th2-Polarisierung vorantreiben können, die IgE-Produktion in B-Zellen erhöhen und möglicherweise eine Quervernetzung von FcepsilonR1-alpha-Rezeptoren bewirken. Interessanterweise wurde kürzlich gezeigt, dass die viral induzierte IFN-alpha-Freisetzung durch die Aktivierung des FcepsilonR1-alpha-Rezeptors auf dem pDC durch Allergenexposition verringert wurde, was auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Allergie und einer reduzierten viralen Abwehr hindeutet. Bei Patienten mit allergischem Asthma war die viral induzierte Freisetzung von IFN-alpha in PBMCs beeinträchtigt, was auf eine stärker systemische Wirkung als Reaktion auf eine Bronchialinfektion hinweist.

AIT: Mechanismen, die zur Unterdrückung allergischer Entzündungen führen Es ist allgemein anerkannt, dass die Toleranz von Th2/Treg-Zellen entscheidend für die Entstehung oder Unterdrückung allergischer Entzündungen ist. Treg-Zellen sezernieren große Mengen der essentiellen Suppressor-Zytokine IL-10 und TGF-beta. Diese Cytokine tragen auf verschiedene Weise zur Bekämpfung von Th2-vermittelten allergischen Erkrankungen bei. Treg-Zellen regulieren B-Zellen, indem sie eine kompetitive IgG4- und IgA-Antwort induzieren, was zu einer Unterdrückung von IgE führt. Darüber hinaus können Treg-Zellen die Aktivierung und Degranulation von Mastzellen, Basophilen und Eosinophilen unterdrücken. Schließlich unterdrücken Treg-Zellen Th2-Zellen, die sich auf die Aktivierung von Gewebe und Epithelzellen und die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen konzentrieren. Breg-Zellen kontrollieren übermäßige Entzündungsreaktionen durch Sekretion von IL-10, unterstützen die Differenzierung von Treg-Zellen und induzieren die Synthese von IgG4. Diese Wirkungen können an der Reaktion auf AIT beteiligt sein und mit einer klinischen Besserung korrelieren. Daher kann die AIT zu einer Abnahme der bronchialen, nasalen und konjunktivalen Hyperreaktivität führen, was ein Spiegelbild der Abnahme der zugrunde liegenden Schleimhautentzündung ist. Die Behandlung mit Anti-IgE lindert die saisonalen Schwankungen bei Asthma-Exazerbationen, die mit Virusinfektionen verbunden sind, was mit einer Zunahme der anfänglichen Interferon-Reaktion auf Virusinfektionen zusammenhängen kann. Wir spekulieren daher, dass die potenziellen immunmodulatorischen Wirkungen von AIT, die zu einem verringerten Risiko für verschreibungspflichtige Antibiotika führen, das Nettoergebnis einer Veränderung der allergeninduzierten mukosalen Th-2-Entzündung sind, die durch eine Zunahme der primären IFN-Abwehrreaktionen auf Virusinfektionen vermittelt wird.

6.6 Studienleitung und Aufsicht

6.6.1 Studienort Bispebjerg Krankenhaus, Abt. of Respiratory Medicine Bispebjerg Bakke 23, Eingang 66 DK - 2400 Kopenhagen NV Dänemark Telefon: (+45) 35 31 35 69 Fax: (+45) 35 31 21 79

6.6.12 Zusätzliche Standorte von Analysen

  • Institut für Immunologie und Mikrobiologie, Universität Kopenhagen
  • Abteilung für respiratorische Immunpharmakologie der Universität Lund
  • ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, 2970 Hörsholm

6.6.13 Studienregistrierung und Behörden Studiencode: VITAL EudraCT: 2019-003261-18 Journalnummer der Ethikkommission: H-19052148 Dänische Arzneimittelbehörde: 2019-003261-18 ClinicalTrial.gov: NCT04100902

6.6.14 Lenkungsausschuss Christian Uggerhoej Woehlk, M.D., Doktorand Asger Sverrild, M.D., Ph.D. Charlotte Menné Bonefeld, Professorin Lena Uller Ass. Professor Steen Roenborg, MD Ph.D. Celeste Porsbjerg, Professorin, M.D.

6.6.15 Teilnehmer und Mitarbeiter

  1. Apotheke: Region Hovedstadens Apotek, Marielundvej 25, 2730 Herlev, Dänemark.
  2. Peter Arvidsson, M.D., PhD.: ALK-Abelló Nordic A/S, Kungbacke Schweden
  3. Peter Sejer Andersen: ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, Bygn. 9, 2970 Hörsholm
  4. Peter Adler Würtzen, Senior Specialist, PhD: ALK-Abelló A/S, Boege Allé 6-8, Bygn. 9, 2970 Hörsholm

8. STATISTISCHE ANALYSEN 8.1 Schätzung des Stichprobenumfangs Berechnungen des Stichprobenumfangs wurden mit der Software G-Power (Behaviour Research Methods 2007 Faul et al.) durchgeführt.

8.1.1 Primäres Ergebnis:

Unseres Wissens gibt es keine vorangegangenen Studien, die den Zusammenhang zwischen der AIT-Behandlung und der Veränderung der IFN-Reaktion bei HBECS untersucht haben. Die Forscher haben zuvor gezeigt, dass die Behandlung von menschlichem Atemwegsepithel in vitro mit Azithromycin die IFN-Reaktion auf Virusinfektionsimitate dosisabhängig erhöht. Die fache Änderung von INF-β war 1,55 (SD 0,555) bei der gegebenen Konzentration. Bei einer signifikanten Änderung von IFN-β von Woche 0 bis Woche 24 wird in einem zweiseitigen Testdesign eine 1,55-fache Änderung mit einer SD von 0,555, einem Alpha von 0,05 und einer Potenz von 0,80 festgelegt die rechnung sähe so aus:

Mittelwert (fache Änderung von INF-β) Gruppe 1 (Placebo): 1 Mittelwert (fache Änderung von INF-β) Gruppe 2 (Acarizax): 1,55 SD: 0,55 In jedem Studienarm werden 16 Probanden benötigt. Geht man von einem Drop-out von 20 % aus, müssen insgesamt mindestens 40 Probanden randomisiert werden.

8.2 Definitionen von Analysesets 1) Populationen für die Analyse:

  1. Intention-to-treat-Population: Alle randomisierten Studienteilnehmer, die mindestens eine Dosis Acarizax oder Placebo erhalten. Es wird ein Vergleich der Behandlungsgruppen durchgeführt.

2) Population für die Analyse basierend auf Therapietreue von ≥ 80 %.

1. Intention-to-treat-Population: Alle randomisierten Studienteilnehmer mit einer Adhärenz von ≥ 80 % zur Acarizax-Therapie oder Placebo. Es wird ein Vergleich der Behandlungsgruppen durchgeführt.

8.2.1 Wirksamkeitsanalyse-Set Intention-to-treat-Population (wie in 8.2 definiert).

8.2.2 Sicherheitsanalyse-Set Alle Patienten, die mindestens eine Dosis Acarizax/Placebo erhalten.

8.3 Methoden für statistische Analysen Alle Daten, die auf primäre und wichtige sekundäre Ergebnisse beschränkt sind, werden mit SPSS v. 14 oder höher analysiert. Alle Daten sind als Medianwerte mit Interquartilsabständen angegeben und wurden mit nichtparametrischen Tests analysiert. Die Daten innerhalb jeder Gruppe (Acarizax und Placebo) werden unter Verwendung eines linearen gemischten Modells oder ANCOVA analysiert. Statistische Unterschiede zwischen der Acarizax- und der Placebo-Gruppe werden unter Verwendung des Mann-Whitney-U-Tests für nicht verwandte Proben bestimmt. Schiefe Daten werden vor der Analyse log-transformiert und unter Verwendung von Median und 25/75 %-Perzentilen gemeldet. Parametrische Daten werden unter Verwendung der oben erwähnten Methoden analysiert. Kategoriale Daten werden mit dem χ²-Test analysiert. Statistische Signifikanz ist definiert als p

8.3.1 Analyse der primären Variable(n) Die Fold-Change von IFN-β und IFN-λ werden vor und nach RV-Infektion und/oder Poly(I:C)-Stimulation von V3 bis V12 analysiert und zwischen den Eingriffen verglichen und Placebobehandlung. Die Ermittler erwarten eine parametrische Verteilung der Daten.

Die Berechnung wird wie folgt sein:

  1. deltaIFN-β: IFN-β V12 - IFN-βV3
  2. Mean fold-change IFN-β: Summe der individuellen Änderungen / N

Unterstützende primäre Ziele werden zwischen Interventions- und Placebo-Behandlungsgruppen berechnet:

  1. Veränderung der IFN-λ-Expression, gemessen in ug/ml (ELISA) und angegeben als fold change mean ± SD
  2. Änderung der Viruslast/TCID50-Assay-Messung, angegeben als Mittelwert der fachen Änderung ± Standardabweichung

8.3.2 Analyse der sekundären Variable(n)

  • Änderungen in den IFN-Antworten werden mit demselben Verfahren wie bei der Analyse des primären Ergebnisses analysiert.
  • Zytokine werden entsprechend dem in 8.3.1 beschriebenen Verfahren analysiert und als ρm/ml (oder ein ähnliches quantitatives Verfahren) und als mittlere Änderung ± SEM angegeben
  • Änderung des IFN-β/TSLP-Verhältnisses und in % angegeben.
  • Die als Verhältnis ausgedrückte Veränderung der Anzahl submuköser Atemwegs-, Muskel- und Epithel-Mastzellen, Eosinophiler, Neutrophiler, NK-Zellen (MCT, MCTC und MCCPA3) pro mm2, bestimmt durch mikroskopische Auswertung von Schleimhautbiopsien und Epithelbürsten von V2 bis V7.

8.3.3 Zwischenauswertung Es ist keine Zwischenauswertung geplant.

8.3.4 Verwendung der Datenbank REDCap wird für das Online-CRF-Datenmanagement verwendet.

9. STUDIE UND DATENVERWALTUNG 9.1 Wirtschaftlichkeit

Die wissenschaftlichen Ideen des Protokolls basieren ausschließlich auf der Arbeit der Mitglieder des Lenkungsausschusses. Keines der Mitglieder des Lenkungsausschusses hat ein kommerzielles Interesse an den Ergebnissen dieser Studie. Zum 01.08.19 hat das Projekt erhalten:

  1. Unbeschränktes Stipendium von ALK-Abelló Nordic in Höhe von (900.000 DKK)
  2. Uneingeschränkter Zuschuss von Sägewerksbesitzer Jeppe Juhl und Ehefrau Ovita Juhls Gedenkstiftung (250.000 dkk).
  3. HARBOEFONDEN: DKK 200.000
  4. Pharmaxis: Osmohale Mannitol Challenge-Tests

9.2. Kostenerstattung für Probanden Jeder Proband, der die Studie abschließt, erhält insgesamt 6 Monate Acarizax-Behandlung, was ungefähr 5.500 dkk entspricht. Patienten, die in den Acarizax-Arm randomisiert wurden, werden nicht weiter vergütet.

9.2.1 Quelldaten Werden in Übereinstimmung mit den Gesetzen der dänischen Datenschutzbehörde im Krankenhaus Bispebjerg, Dänemark (Studienstandort) gespeichert. Quelldaten werden maximal 20 Jahre ab (01.09.2019) aufbewahrt. An diesem Punkt werden alle Quelldaten vernichtet.

9.2.2 Studienvereinbarungen Alle studienbezogenen Vereinbarungen sind im Trial Master File (TMF) verfügbar.

9.2.3 Archivierung von Studienunterlagen Die Unterlagen werden im Krankenhaus Bispebjerg, Dänemark (Studienort) gemäß den Gesetzen von GCP und der dänischen Datenschutzbehörde archiviert.

9.3 Überwachung der Studie

Die Studie wird von der GCP Unit in Kopenhagen überwacht:

Copenhagen University Hospital GCP-unit Bispebjerg Hospital, Building 51, 3.fl Bispebjerg Bakke 23 DK - 2400 København NV Dänemark Telefon: (+45) 3531 3887 E-Mail: gcp-enheden.bispebjerg-frederiksberg-hospitaler@regionh.dk www.gcp-enhed.dk.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

39

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Dänemark
      • Copenhagen, Dänemark, 2400
        • Respiratory Research Unit

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre bis 61 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

EINSCHLUSSKRITERIEN

  1. Schriftliche Einverständniserklärung
  2. Alter ≥18 bis ≤ 65, einschließlich zum Zeitpunkt von V1

  3. Eine historisch verifizierte Diagnose von Asthma, definiert durch 1 positives Ergebnis der folgenden Tests:

    1. Reversibilität zum Beta-2-Agonisten
    2. Positiver Mannitol-Provokationstest
    3. Positiver Methacholin-Test
    4. Positiver Peak-Flow-Variationstest
    5. Positiver freiwilliger eukapnischer Hyperventilationstest
    6. Übungstest
  4. Leichte bis schwere Symptome einer HDM-induzierten Rhinitis seit mindestens einem Jahr (gem. ARIA 2008 Bousqet et al. 2008).
  5. ≥1 selbstberichtete Verschlechterung der Asthmasymptome im Zusammenhang mit einer Virusinfektion innerhalb der letzten 12 Monate

7. Ein Postbronchodilatator-FEV1-Wert von ≥ 70 % bei V1

8. ACQ-6 ≥ 1 bei V1

9. Ein stabiles Asthmakontrollregime mit ICS für mindestens 4 Wochen vor V1 (GINA 2-4)

10. Tagesdosis von ICS bei V1 (Budesonid-Äquivalent) ≥400 µg 11. Sensibilisierung gegenüber HDM, definiert durch eines der folgenden:

  1. Positiver Haut-Prick-Test, definiert als Raddurchmesser ≥ 3 mm für entweder: Dermatophagoides pteronyssinus oder Dermatophagoides farina

    ODER

  2. IgEHDM > 0,7 x 103 IE/l

    12. Die Probanden müssen während des Screenings akzeptable Inhalator- und Spirometrietechniken demonstrieren (wie bewertet und nach Meinung des Personals des Studienzentrums).

AUSSCHLUSSKRITERIEN

Einer der folgenden Punkte würde den Probanden von der Teilnahme an der Studie ausschließen:

  1. Orale Kortikosteroide (jede Dosis für mehr als 3 Tage) 8 Wochen vor V1 und während der Einlaufphase.
  2. Akute Infektionen der oberen oder unteren Atemwege, die 6 Wochen vor V1 und während der Einlaufphase Antibiotika oder antivirale Medikamente erfordern.

  3. Schwere orale Erkrankungen wie, aber nicht beschränkt auf:

    1. Geschwüre im Mund
    2. Oraler Lichen planus
    3. Orale Mykose

  4. Rauchen jeglicher Art

    1. Beenden > 6 Monate vor V1.
    2. ≥ 10 Packungsjahre

  5. Positiver Pricktest definiert als Raddurchmesser ≥ 3 mm:

    a. Alternaria, Cladosporium, Aspergillus

  6. Positiver Pricktest definiert als Raddurchmesser ≥ 3 mm bei und mit anamnestisch relevanter Exposition gegenüber:

    a. Katze, Hund, Pferd

  7. Immer in Behandlung mit irgendeiner AIT
  8. Vorgeschichte oder Hinweise auf eine unkontrollierte interkurrente Erkrankung wie, aber nicht beschränkt auf (z. Autoimmunerkrankung, Immunschwäche, Immunsuppression, bösartige Tumorerkrankungen mit aktueller Relevanz), die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden in der Studie gefährden oder die Bewertung des Prüfpräparats beeinträchtigen oder die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen können. Patienten mit gut kontrollierter Komorbidität (z. B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, gastroösophageale Refluxkrankheit) mit einem stabilen Behandlungsschema für 15 Tage vor V1 sind teilnahmeberechtigt.
  9. Jegliche begleitende Atemwegserkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes und/oder medizinischen Monitors die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigt (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, zystische Fibrose, Lungenfibrose, Bronchiektasie, Allergie). bronchopulmonale Aspergillose, Churg-Strauss-Syndrom, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Wegeners-Granulomatose, Sarkoidose).
  10. Alle klinisch relevanten anormalen Befunde in Hämatologie oder klinischer Chemie (Laborergebnisse von Besuch 1), körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen während des Screenings, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden aufgrund seiner Teilnahme an der Studie gefährden könnten , oder kann die Ergebnisse der Studie oder die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinflussen.
  11. Anzeichen einer aktiven Lebererkrankung, einschließlich Gelbsucht, Alanintransaminase, Bilirubin, größer als das Doppelte der oberen Normgrenze (Laborergebnisse von V1).

  12. Vorgeschichte von Krebs:

    1. Personen, die ein Basalzellkarzinom oder ein In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses hatten, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, vorausgesetzt, dass die kurative Therapie mindestens 12 Monate vor V1 abgeschlossen wurde.
    2. Patienten, die andere maligne Erkrankungen hatten, sind geeignet, vorausgesetzt, dass die kurative Therapie mindestens 5 Jahre vor V1 abgeschlossen wurde.
  13. Eine parasitäre Helmintheninfektion, die innerhalb von 24 Wochen nach V1 diagnostiziert wurde und nicht behandelt wurde oder auf die Standardtherapie nicht angesprochen hat.

  14. Bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (TB). Probanden können eingeschrieben werden, wenn sie ALLE der folgenden Eigenschaften haben:

    1. Keine TB-Symptome: produktiver, anhaltender Husten (> 3 Wochen); Blut husten; Fieber; Nachtschweiß; unerklärlicher Appetitverlust; unbeabsichtigter Gewichtsverlust.
    2. Keine bekannte Exposition gegenüber einem Fall von aktiver TB nach der letzten Prophylaxe (Prophylaxe nur erforderlich, wenn positiv).
    3. Kein Hinweis auf aktive TB auf Röntgenaufnahmen des Brustkorbs innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.
  15. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper-Serologie beim Screening oder eine positive Anamnese für Hepatitis B oder C. Probanden mit einer Hepatitis-B-Impfung in der Vorgeschichte ohne Vorgeschichte von Hepatitis B dürfen sich anmelden.
  16. Ein positiver Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening oder ein Proband, der antiretrovirale Medikamente einnimmt, wie anhand der Krankengeschichte und / oder des mündlichen Berichts des Probanden festgestellt.
  17. Anamnese einer bekannten primären Immundefizienzstörung mit Ausnahme eines asymptomatischen selektiven Immunglobulin-A- oder IgG-Subklassen-Mangels.
  18. Verwendung von 5-Lipoxygenase-Inhibitoren (z. B. Zileuton) innerhalb von 15 Tagen vor V1.
  19. Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten (z. B. Methotrexat, Troleandomycin, orales Gold, Cyclosporin, Azathioprin, intramuskuläres lang wirkendes Depotkortikosteroid oder eine experimentelle entzündungshemmende Therapie) innerhalb von 3 Monaten vor V1.

  20. Erhalt einer der folgenden Angaben innerhalb von 30 Tagen vor V1:

    1. Immunglobulin oder Blutprodukte, oder
    2. Erhalt eines nichtbiologischen Prüfmittels innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor Besuch 1, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

  21. Erhalt oder Behandlung mit einem vermarkteten oder in der Erprobung befindlichen biologischen Wirkstoff innerhalb von 6 Monaten oder 5 Halbwertszeiten vor V1, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, insbesondere:

    1. Anti-IgE
    2. Anti-IL4
    3. Anti-IL-5
    4. Anti-IL5-Rezeptorantagonist
    5. Anti-IL-13
  22. Schwangere, stillende oder stillende Frauen
  23. Vorgeschichte von chronischem Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor V1.
  24. Geplante chirurgische Eingriffe, die eine Vollnarkose oder einen stationären Aufenthalt für > 1 Tag während der Durchführung der Studie erfordern.
  25. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
  26. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie mit einer Prüfbehandlung.
  27. Erhalt des Th2-Zytokin-Inhibitors Suplatast Tosilate innerhalb von 15 Tagen vor V1.
  28. Erhalt von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Impfstoffen innerhalb von 15 Tagen vor V1

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Odactra 12-sq HDM-Sublingualtablette
Hausstaubmilbe, sublinguale Tablette
Arzneimittel: ODACTRA 12 SQ-HDM Sublingualtablette
Die Probanden werden für eine 24-wöchige Therapie randomisiert entweder HDM-AIT oder Placebo zugeteilt
Andere Namen:
  • 12-SQ-HDM Sublingualtablette
Placebo-Komparator: Sublinguale Placebo-Tablette
Placebo, sublinguale Tablette
Arzneimittel: Sublinguale Placebo-Tablette
Die Probanden werden für eine 24-wöchige Therapie randomisiert entweder HDM-AIT oder Placebo zugeteilt

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
ΔIFN-ß-Gen- und/oder -Proteinexpression
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Um die potenzielle Veränderung der viral induzierten Interferonantwort in HBECs von V3, V12 nach 24 Wochen HDM-SLIT-Therapie oder Placebo zu untersuchen, nach Stimulation mit einer Kombination aus: HDM-Allergen +/- Virusinfektionsmimetika (RV16 oder Poly(I :C))
Baseline und 24 Wochen
ΔIFN-λ-Gen- und/oder -Proteinexpression
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Um die potenzielle Veränderung der viral induzierten Interferonantwort in HBECs von V3, V12 nach 24 Wochen HDM-SLIT-Therapie oder Placebo zu untersuchen, nach Stimulation mit einer Kombination aus: HDM-Allergen +/- Virusinfektionsmimetika (RV16 oder Poly(I :C))
Baseline und 24 Wochen
ΔViruslast
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Um die potenzielle Veränderung der Viruslast in HBECS von V3, V12, nach 24 Wochen HDM-SLIT-Therapie oder Placebo, nach Stimulation mit einer Kombination aus HDM-Allergen +/- Virusinfektionsmimetika (RV16 oder Poly(I:C ))
Baseline und 24 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
ΔIFN-ß-Gen- und/oder -Proteinexpression im viralen/bakteriellen Co-Stimulationsassay
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Um die potenzielle Veränderung der viral induzierten Interferon-Reaktion in HBECs von V3 bis V12 nach 24 Wochen HDM-SLIT-Therapie zu untersuchen, nach Stimulation mit einer Kombination aus: HDM-Allergen +/- virale Infektionsmimetika (RV16 oder Poly(I:C ) +/- bakterielle Infektion imitiert
Baseline und 24 Wochen
ΔIFN-λ-Gen- und/oder -Proteinexpression im viralen/bakteriellen Co-Stimulationsassay
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Um die potenzielle Veränderung der viral induzierten Interferon-Reaktion in HBECs von V3 bis V12 nach 24 Wochen HDM-SLIT-Therapie zu untersuchen, nach Stimulation mit einer Kombination aus: HDM-Allergen +/- virale Infektionsmimetika (RV16 oder Poly(I:C ) +/- bakterielle Infektion imitiert
Baseline und 24 Wochen
ΔIL-12
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Um die potenzielle Veränderung der IL-12-Antwort in HBECs von V3 auf V12 nach 24-wöchiger HDM-SLIT-Therapie zu untersuchen, nach Stimulation mit einer Kombination aus: HDM-Allergen +/- virale Infektionsmimetika (RV16 oder Poly(I:C ) +/- bakterielle Infektion imitiert
Baseline und 24 Wochen
Δß-Defensin
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Um die potenzielle Veränderung der ß-Defensin-Antwort in HBECs von V3 bis V12 nach 24 Wochen HDM-SLIT-Therapie zu untersuchen, nach Stimulation mit einer Kombination aus: HDM-Allergen +/- virale Infektionsmimetika (RV16 oder Poly(I:C ) +/- bakterielle Infektion imitiert
Baseline und 24 Wochen
ΔIFN-γ
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Um die potenzielle Änderung der IFN-γ-Antwort in HBECs von V3 bis V12 nach 24 Wochen HDM-SLIT-Therapie zu untersuchen, nach Stimulation mit einer Kombination aus: HDM-Allergen +/- virale Infektionsmimetika (RV16 oder Poly(I:C ) +/- bakterielle Infektion imitiert
Baseline und 24 Wochen
Th1/Th2-Gleichgewicht
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Es sollte die potenzielle Veränderung des immunologischen Phänotyps in BAL-Flüssigkeit von V3 zu V12 nach 24-wöchiger HDM-SLIT-Therapie untersucht werden. Die Analysen werden mit Durchflusszytometrie und/oder ELISA/Luminex/MSD durchgeführt
Baseline und 24 Wochen
ΔNK-Zellen
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Es sollte die potenzielle Veränderung des immunologischen Phänotyps in BAL-Flüssigkeit von V3 zu V12 nach 24-wöchiger HDM-SLIT-Therapie untersucht werden. Die Analysen werden mit Durchflusszytometrie und/oder ELISA/Luminex/MSD durchgeführt
Baseline und 24 Wochen
ΔCD8+ T-Zellen.
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Es sollte die potenzielle Veränderung des immunologischen Phänotyps in BAL-Flüssigkeit von V3 zu V12 nach 24-wöchiger HDM-SLIT-Therapie untersucht werden. Die Analysen werden mit Durchflusszytometrie und/oder ELISA/Luminex/MSD durchgeführt
Baseline und 24 Wochen
Entzündungszytokine wie, aber nicht beschränkt auf: IL-4, IL-5, IL-13, IL-33, IL-25, IL-ß und TSLP
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Es sollte die potenzielle Veränderung des immunologischen Phänotyps in BAL-Flüssigkeit von V3 zu V12 nach 24-wöchiger HDM-SLIT-Therapie untersucht werden. Die Analysen werden mit Durchflusszytometrie und/oder ELISA/Luminex/MSD durchgeführt
Baseline und 24 Wochen
IFN-ß/TSLP-Verhältnis
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Untersuchung der potentiellen Veränderung in den Zellüberständen für epitheliale Th1/Th2-Zytokine sowie Th1/Th2 (anti)-inflammatorische Zytokine.
Baseline und 24 Wochen
Mastzellen, Eosinophile, Neutrophile, pDCs
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Bewertung der möglichen Veränderung des histologischen Phänotyps in Bronchialbiopsien von V3 bis V12 nach 24 Wochen HDM-SLIT-Therapie
Baseline und 24 Wochen
Anzahl/Prozentsatz von Eosinophilen und Neutrophilen im Sputum.
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Untersuchung möglicher Veränderungen der Entzündungsmarker der Atemwege im Sputum
Baseline und 24 Wochen
IFN-ß(λ)/SOCS1/(3)-Verhältnis
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Untersuchung einer möglichen inversen Beziehung zwischen IFN-Produktion und SOCS1-Expression
Baseline und 24 Wochen
IFN-ß(λ)/TLR3(7)-Verhältnis
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Untersuchung einer möglichen inversen Beziehung zwischen der IFN-Produktion und SOCS1
Baseline und 24 Wochen
SOCS 1 Immunhistochemie.
Zeitfenster: Baseline und 24 Wochen
Expression von SOCS 1 im Zellkern in Bronchialbiopsien
Baseline und 24 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Bispebjerg Hospital

Mitarbeiter

Lund University
University of Copenhagen
ALK-Abelló A/S

Ermittler

  • Hauptermittler: Celeste Porsbjerg, Professor, Respiratory Research Unit, department of Respiratory Medicine, Bispebjerg University Hospital

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

20. Januar 2020

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

27. Februar 2022

Studienabschluss (Tatsächlich)

27. Februar 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. September 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

23. September 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

24. September 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. Mai 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

5. Mai 2022

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2022

Mehr Informationen

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Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • VITAL

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Ja

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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