Kliininen tutkimus kaupallisen OTL-101-luokan prosessivalidoinnin mahdollistamiseksi

Sisällyttämiskriteerit:

• Tutkittavan tai vanhemman/huoltajan/huoltajan kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista. Jos vanhemmalta/huoltajalta on saatu suostumus, myös tutkittavan suostumus on pyydettävä tarvittaessa
• Ikä ≥30 päivää ja <18 vuotta

• ADA-SCID:n diagnoosi perustuu jompaankumpaan:

  • 1) Todisteet ADA-puutoksesta, joka määritellään ADA:n entsymaattisen aktiivisuuden vähenemisenä punasoluissa, leukosyyteissä, ihon fibroblasteissa tai viljellyissä sikiösoluissa tasolle, joka vastaa ADA-SCID:tä vertailulaboratorion määrittämänä TAI tunnistettuja mutaatioita ADA-alleeleissa, jotka vastaavat vakavaa vähenemistä. ADA-toiminnassa

  • 2) Todisteet ADA-SCID:stä, joka määritellään ensimmäisen asteen sukulaisen, jolla on ADA-puutos, ja kliiniset ja laboratoriotutkimukset vakavasta immunologisesta puutteesta TAI todisteet vakavasta immunologisesta puutteesta koehenkilöillä ennen immuunijärjestelmää palauttavan hoidon aloittamista, joka perustuu vähintään yksi seuraavista:

    • Lymfopenia (absoluuttinen lymfosyyttien määrä <400 solua/μl) TAI T-solujen puuttuminen tai alhainen määrä (absoluuttinen CD3+-määrä < 300 solua/μl)
    • Vakavasti alentuneet T-lymfosyyttien blastogeeniset vasteet fytohemagglutiniinille (joko <10 % diagnostisen laboratorion normaalin kontrollin alarajasta tai <10 % päivän normaalin kontrollin vasteesta tai stimulaatioindeksi <10)
    • SCID:n tunnistaminen vastasyntyneiden seulonnalla, joka paljastaa alhaiset T-solureseptorileikkausympyrät (TREC)
• Ei kelpaa allogeeniseen luuytimen siirtoon ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) kanssa identtiseltä sisarusluovuttajalta, jolla on normaali immuunitoiminta
• Hedelmällisessä iässä oleville naisille negatiivinen raskaustesti 30 päivää ennen seulontakäyntiä. Kaikille lisääntymisikäisille henkilöille suostumus käyttämään erittäin tehokasta ja riittävää ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vähintään 12 kuukauden ajan lääkkeen annon jälkeen
• Tutkittavien ja vanhempien/huoltajien halukkuus ja kyky noudattaa tutkimusmenettelyjä ja -vaatimuksia, mukaan lukien pysyminen klinikalla vaaditun ehdollisen ja hoidon keston ajan sekä seuranta-arviointien noudattaminen

Poissulkemiskriteerit:

• Ei kelpaa autologiseen HSCT:hen kliinisen paikan kriteerien mukaan.

• Hematologinen poikkeavuus, joka määritellään seuraavasti:

  • Anemia (Hb <8,0 g/dl)
  • Neutropenia (absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <500 solua/mm3). Huomautus: ANC < 500 solua/mm3 ilman myelodysplastista oireyhtymää luuytimen aspiraatissa ja biopsiassa sekä normaali sydämen sytogenetiikka hyväksytään kelpoisuusvaatimukset
  • Trombosytopenia (verihiutaleiden määrä <50 000 verihiutaletta/mm3)
  • Protrombiiniaika (PT) tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) > 2 kertaa normaalin yläraja (ULN) (potilaita, joiden puutos on korjattavissa lääkityksellä, ei suljeta pois)
  • Sytogeneettiset poikkeavuudet ääreisveressä tai luuytimessä tai lapsivedessä (jos saatavilla)
  • Aikaisempi allogeeninen HSCT sytoreduktiivisella ehdoinnilla

• Keuhkojen poikkeavuus, joka määritellään seuraavasti:

  • Lepohappi (O2) saturaatio pulssioksimetrialla <90 % huoneilmasta
  • Rintakehän röntgenkuva, joka osoittaa aktiivisen tai etenevän keuhkosairauden. Huomautus: Rintakehän röntgenkuvaus, joka osoittaa hoidetun keuhkotulehduksen jäännösmerkkejä, on hyväksyttävissä

• Sydämen poikkeavuus, joka määritellään seuraavasti:

  • Epänormaali EKG, joka viittaa sydämen patologiaan
  • Korjaamaton synnynnäinen sydämen epämuodostuma kliinisillä oireilla
  • Aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliiniset todisteet, syanoosi, hypotensio
  • Sydämen huono toiminta, josta on osoituksena vasemman kammion ejektiofraktio <40 % kaikukardiogrammissa

• Neurologinen poikkeavuus, joka määritellään seuraavasti:

  • Tutkimuksessa havaittu merkittävä neurologinen poikkeavuus
  • Hallitsematon kohtaushäiriö

• Munuaisten poikkeavuus, joka määritellään seuraavasti:

  • Munuaisten vajaatoiminta: seerumin kreatiniini ≥1,2 mg/dl (106 μmol/l) tai ≥3+ proteinuria
  • Epänormaalit seerumin natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- tai fosfaattitasot > 2 kertaa ULN

• Maksan/ruoansulatuskanavan poikkeavuus, joka määritellään seuraavasti:

  • Seerumin transaminaasit > 5 kertaa ULN
  • Seerumin bilirubiini > 2 kertaa ULN
  • Seerumin glukoosi > 1,5 kertaa ULN

• Onkologinen sairaus, joka määritellään seuraavasti:

  • Todisteet muusta aktiivisesta pahanlaatuisesta sairaudesta kuin Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
  • Todisteet DFSP:stä, jonka odotetaan vaativan antineoplastista hoitoa 5 vuoden sisällä geneettisesti korjattujen solujen infuusion jälkeen (jos antineoplastinen hoito on päättynyt, voidaan ottaa mukaan henkilö, jolla on ollut DFSP)
  • Näyttöä DFSP:stä, jonka odotetaan rajoittavan elämää 5 vuoden sisällä geneettisesti korjattujen solujen infuusion jälkeen
• Tunnettu herkkyys busulfaanille

• Tartuntataudin vahvistus seulontaarvioinnin yhteydessä:

  • Ihmisen immuunikatovirus (HIV)-1 ja HIV-2
  • Hepatiitti B ja hepatiitti C
  • Parvovirus B19
  • Ihmisen T-solulymfotrooppinen virus (HTLV)-1 ja HTLV-2
• Raskaana seulonnan aikana
• Vaikuttaa vakavasta synnynnäisestä epämuodostuksesta
• Vaatii todennäköisesti hoitoa tutkimuksen aikana lääkkeillä, joita tutkimusprotokolla ei salli
• Aiemmin hoidettu toisella geeniterapiamuodolla
• johon vaikuttaa mikä tahansa muu sairaus, joka päätutkijan näkemyksen mukaan on vasta-aiheinen luuytimen keräämiselle, busulfaanin antamiselle ja OTL-101:n infuusion antamiselle tai jotka viittaavat tutkittavan tai tutkittavan vanhemman/vanhemman kyvyttömyyteen/ laillisen huoltajan (huoltajien) noudattamaan pöytäkirjaa