Клиническое исследование, позволяющее провести валидацию процесса коммерческого класса OTL-101

Критерии включения:

• Предоставление письменного информированного согласия субъектом или родителем (родителями) / законным опекуном (опекунами) до проведения любых процедур, связанных с исследованием. Если согласие предоставляется родителем (родителями)/законным опекуном (опекунами), следует также запросить согласие субъекта, если это уместно.
• Возраст ≥30 дней и <18 лет

• Диагноз ADA-SCID основан на:

  • 1) Свидетельство дефицита ADA, определяемое как снижение ферментативной активности ADA в эритроцитах, лейкоцитах, фибробластах кожи или в культивируемых фетальных клетках до уровней, соответствующих ADA-SCID, как определено в референс-лаборатории ИЛИ Выявленные мутации в аллелях ADA, соответствующие серьезному снижению в деятельности АДА

  • 2) Доказательства ADA-SCID, определяемые как семейный анамнез родственника первого порядка с дефицитом ADA и клинические и лабораторные данные о тяжелом иммунологическом дефиците ИЛИ Доказательства тяжелого иммунологического дефицита у субъектов до начала иммуновосстановительной терапии, основанные как минимум на один из следующих:

    • Лимфопения (абсолютное количество лимфоцитов <400 клеток/мкл) ИЛИ отсутствие или низкое количество Т-клеток (абсолютное количество CD3+ <300 клеток/мкл)
    • Резко сниженный бластогенный ответ Т-лимфоцитов на фитогемагглютинин (либо <10% нижнего предела нормального контроля для диагностической лаборатории, либо <10% ответа нормального контроля дня, либо индекс стимуляции <10)
    • Идентификация SCID с помощью неонатального скрининга, выявляющего низкие уровни кругов вырезания Т-клеточных рецепторов (TREC)
• Не подходит для аллогенной трансплантации костного мозга от родственного донора, идентичного человеческому лейкоцитарному антигену (HLA), с нормальной иммунной функцией.
• Для женщин детородного возраста отрицательный тест на беременность не позднее, чем за 30 дней до визита для скрининга. Для всех субъектов репродуктивного возраста согласие на использование высокоэффективного и адекватного метода контрацепции во время лечения и в течение как минимум 12 месяцев после приема препарата
• Готовность и способность субъектов и родителей/законных опекунов соблюдать процедуры и требования исследования, включая пребывание в клинике в течение требуемой продолжительности кондиционирования и лечения и соблюдение последующих оценок

Критерий исключения:

• Не подходит для аутологичной ТГСК в соответствии с критериями клинического учреждения.

• Гематологическая аномалия, определяемая как:

  • Анемия (Hb <8,0 г/дл)
  • Нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) <500 клеток/мм3). Примечание: ANC <500 клеток/мм3 с отсутствием миелодиспластического синдрома в аспирате и биопсии костного мозга и нормальной цитогенетикой костного мозга приемлемы для включения в исследование.
  • Тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50 000 тромбоцитов/мм3)
  • Протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) (субъекты с корректируемым дефицитом, контролируемым с помощью лекарств, не будут исключены)
  • Цитогенетические аномалии в периферической крови, костном мозге или амниотической жидкости (при наличии)
  • Предыдущая аллогенная ТГСК с циторедуктивным кондиционированием

• Легочная аномалия, определяемая как:

  • Насыщение кислородом (O2) в покое по данным пульсоксиметрии <90% на комнатном воздухе
  • Рентгенограмма грудной клетки указывает на активное или прогрессирующее заболевание легких. Примечание. Рентгенограмма грудной клетки, показывающая остаточные признаки леченного пневмонита, является приемлемой для включения в исследование.

• Сердечная аномалия, определяемая как:

  • Аномальная электрокардиограмма, указывающая на сердечную патологию
  • Неисправленный врожденный порок сердца с клиническими симптомами
  • Активное заболевание сердца, включая клинические признаки застойной сердечной недостаточности, цианоз, гипотензию
  • Плохая сердечная функция, о чем свидетельствует фракция выброса левого желудочка <40% на эхокардиограмме.

• Неврологическая аномалия, определяемая как:

  • Значительная неврологическая аномалия, выявленная при осмотре
  • Неконтролируемое судорожное расстройство

• Почечная аномалия, определяемая как:

  • Почечная недостаточность: креатинин сыворотки ≥1,2 мг/дл (106 мкмоль/л) или ≥3+ протеинурия
  • Аномальные уровни натрия, калия, кальция, магния или фосфатов в сыворотке, превышающие ВГН более чем в 2 раза.

• Печеночная/желудочно-кишечная аномалия, определяемая как:

  • Сывороточные трансаминазы более чем в 5 раз превышают ВГН
  • Билирубин в сыворотке более чем в 2 раза превышает ВГН
  • Уровень глюкозы в сыворотке более чем в 1,5 раза выше ВГН

• Онкологические заболевания, определяемые как:

  • Признаки активного злокачественного заболевания, отличного от выбухающей дерматофибросаркомы (DFSP)
  • Доказательства DFSP, которые, как ожидается, потребуют противоопухолевой терапии в течение 5 лет после инфузии генетически скорректированных клеток (если противонеопластическая терапия была завершена, может быть включен субъект с DFSP в анамнезе)
  • Доказательства того, что DFSP, как ожидается, ограничивает продолжительность жизни в течение 5 лет после введения генетически скорректированных клеток.
• Известная чувствительность к бусульфану

• Подтверждение инфекционного заболевания во время скрининговой оценки:

  • Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-1 и ВИЧ-2
  • Гепатит В и гепатит С
  • Парвовирус B19
  • Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV)-1 и HTLV-2
• Беременность на момент скрининга
• Поражены серьезной врожденной аномалией
• Вероятно, потребуется лечение во время исследования препаратами, которые не разрешены протоколом исследования.
• Ранее лечились другой формой генной терапии
• Поражены любым другим состоянием (состояниями), которые, по мнению ведущего исследователя, противопоказаны забору костного мозга, введению бусульфана и инфузии OTL-101 или указывают на неспособность субъекта или его родителя (родителей)/ законный опекун (ы) для соблюдения протокола