Um estudo clínico para permitir a validação do processo de grau comercial OTL-101

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado por escrito pelo sujeito ou pais/responsáveis ​​legais, antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo. Quando o consentimento for fornecido pelo(s) pai(s)/responsável(is) legal(is), o consentimento do sujeito também deve ser buscado, se apropriado
• Idade ≥30 dias e <18 anos

• Diagnóstico de ADA-SCID com base em:

  • 1) Evidência de deficiência de ADA, definida como diminuição da atividade enzimática de ADA em eritrócitos, leucócitos, fibroblastos da pele ou em células fetais cultivadas para níveis consistentes com ADA-SCID conforme determinado pelo laboratório de referência OU mutações identificadas em alelos de ADA consistentes com uma redução grave na atividade ADA

  • 2) Evidência de ADA-SCID, definida como história familiar de um parente de primeira ordem com deficiência de ADA e evidência clínica e laboratorial de deficiência imunológica grave OU evidência de deficiência imunológica grave em indivíduos antes da instituição de terapia imunológica restauradora, com base em pelo menos um dos seguintes:

    • Linfopenia (contagem absoluta de linfócitos <400 células/μL) OU ausência ou baixo número de células T (contagem absoluta de CD3+ < 300 células/μL)
    • Respostas blastogênicas de linfócitos T severamente diminuídas à fitohemaglutinina (<10% do limite inferior dos controles normais para o laboratório de diagnóstico, ou <10% da resposta do controle normal do dia, ou índice de estimulação <10)
    • Identificação de SCID por triagem neonatal revelando baixos níveis de círculos de excisão de receptores de células T (TREC)
• Inelegível para transplante alogênico de medula óssea de um doador irmão idêntico ao antígeno leucocitário humano (HLA), com função imunológica normal
• Para mulheres com potencial para engravidar, teste de gravidez negativo até 30 dias antes da visita de triagem. Para todos os indivíduos na faixa etária reprodutiva, concordância em usar método contraceptivo altamente eficaz e adequado durante o tratamento e por pelo menos 12 meses após a administração do medicamento
• Vontade e capacidade dos sujeitos e pais/responsável(is) legal(is) para cumprir os procedimentos e requisitos do estudo, incluindo permanecer na clínica durante o período necessário de condicionamento e tratamento e conformidade com as avaliações de acompanhamento

Critério de exclusão:

• Inelegível para HSCT autólogo de acordo com os critérios do local clínico.

• Anormalidade hematológica, definida como:

  • Anemia (Hb <8,0 g/dL)
  • Neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <500 células/mm3). Nota: ANC <500 células/mm3 com ausência de síndrome mielodisplásica em aspirado e biópsia de medula óssea e citogenética de medula normal são aceitáveis ​​para elegibilidade
  • Trombocitopenia (contagem de plaquetas <50.000 plaquetas/mm3)
  • Tempo de Protrombina (PT) ou Razão Normalizada Internacional (INR) e Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) > 2 vezes o limite superior do normal (LSN) (indivíduos com deficiência corrigível controlada por medicação não serão excluídos)
  • Anormalidades citogenéticas no sangue periférico ou medula óssea ou líquido amniótico (se disponível)
  • TCTH alogênico prévio com condicionamento citorredutor

• Anormalidade pulmonar, definida como:

  • Saturação de oxigênio (O2) em repouso por oximetria de pulso <90% em ar ambiente
  • Radiografia de tórax indicando doença pulmonar ativa ou progressiva. Nota: Radiografia de tórax indicando sinais residuais de pneumonite tratada é aceitável para elegibilidade

• Anormalidade cardíaca, definida como:

  • Eletrocardiograma anormal indicando patologia cardíaca
  • Malformação cardíaca congênita não corrigida com sintomas clínicos
  • Doença cardíaca ativa, incluindo evidência clínica de insuficiência cardíaca congestiva, cianose, hipotensão
  • Função cardíaca deficiente, evidenciada pela fração de ejeção do ventrículo esquerdo <40% no ecocardiograma

• Anormalidade neurológica, definida como:

  • Anormalidade neurológica significativa revelada por exame
  • Distúrbio convulsivo descontrolado

• Anomalia renal, definida como:

  • Insuficiência renal: creatinina sérica ≥1,2 mg/dL (106 μmol/L) ou ≥3+ proteinúria
  • Níveis séricos anormais de sódio, potássio, cálcio, magnésio ou fosfato > 2 vezes o LSN

• Anormalidade hepática/gastrointestinal, definida como:

  • Transaminases séricas > 5 vezes o LSN
  • Bilirrubina sérica > 2 vezes o LSN
  • Glicose sérica >1,5 vezes o LSN

• Doença oncológica, definida como:

  • Evidência de doença maligna ativa diferente de Dermatofibrossarcoma protuberans (DFSP)
  • Espera-se que a evidência de DFSP exija terapia antineoplásica dentro dos 5 anos após a infusão de células geneticamente corrigidas (se a terapia antineoplásica tiver sido concluída, um indivíduo com histórico de DFSP pode ser incluído)
  • Espera-se que a evidência de DFSP seja limitante da vida dentro dos 5 anos após a infusão de células geneticamente corrigidas
• Sensibilidade conhecida ao busulfan

• Confirmação de doença infecciosa no momento da avaliação de triagem para:

  • Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)-1 e HIV-2
  • Hepatite B e Hepatite C
  • Parvovírus B19
  • Vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV)-1 e HTLV-2
• Grávida no momento da Triagem
• Afetado por uma grande anomalia congênita
• Provavelmente requer tratamento durante o estudo com drogas que não são permitidas pelo protocolo do estudo
• Anteriormente tratado com outra forma de terapia genética
• Afetado por qualquer outra condição que, na opinião do Investigador Principal, contraindique a colheita de medula óssea, a administração de busulfan e a infusão de OTL-101, ou que indiquem uma incapacidade do sujeito ou dos pais do sujeito/ responsável(is) legal(is) para cumprimento do protocolo