Een klinische studie om procesvalidatie van commerciële kwaliteit OTL-101 mogelijk te maken

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming door de proefpersoon of ouder(s)/wettelijke voogd(en), voorafgaand aan enige studiegerelateerde procedures die plaatsvinden. Wanneer toestemming is verleend door de ouder(s)/wettelijke voogd(en), moet indien nodig ook toestemming worden gevraagd aan de proefpersoon
• Leeftijd ≥30 dagen en <18 jaar

• Diagnose van ADA-SCID op basis van:

  • 1) Bewijs van ADA-deficiëntie, gedefinieerd als verminderde ADA-enzymatische activiteit in erytrocyten, leukocyten, huidfibroblasten of in gekweekte foetale cellen tot niveaus die overeenkomen met ADA-SCID zoals bepaald door het referentielaboratorium OF geïdentificeerde mutaties in ADA-allelen die overeenkomen met een ernstige reductie bij ADA-activiteit

  • 2) Bewijs van ADA-SCID, gedefinieerd als familiegeschiedenis van een familielid van de eerste orde met ADA-deficiëntie en klinisch en laboratoriumbewijs van ernstige immunologische deficiëntie OF bewijs van ernstige immunologische deficiëntie bij proefpersonen voorafgaand aan de instelling van immuunherstellende therapie, gebaseerd op ten minste een van de volgende:

    • Lymfopenie (absoluut aantal lymfocyten < 400 cellen/μL) OF afwezigheid of laag aantal T-cellen (absoluut aantal CD3+-cellen < 300 cellen/μL)
    • Ernstig verminderde blastogene respons van T-lymfocyten op fytohemagglutinine (ofwel <10% van de ondergrens van de normale controles voor het diagnostisch laboratorium, of <10% van de respons van de normale controle van de dag, of stimulatie-index <10)
    • Identificatie van SCID door neonatale screening die lage niveaus van T-celreceptorexcisiecirkels (TREC) onthult
• Komt niet in aanmerking voor allogene beenmergtransplantatie van een humaan leukocytenantigeen (HLA)-identieke broer of zus donor, met een normale immuunfunctie
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, negatieve zwangerschapstest tot 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek. Voor alle proefpersonen in de reproductieve leeftijdscategorie, overeenstemming om zeer effectieve en adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 12 maanden na toediening van het geneesmiddel
• Bereidheid en bekwaamheid van de proefpersonen en ouder(s)/wettelijke voogd(en) om te voldoen aan de onderzoeksprocedures en -vereisten, waaronder het verblijf in de kliniek gedurende de vereiste duur van conditionering en behandeling en naleving van vervolgevaluaties

Uitsluitingscriteria:

• Komt niet in aanmerking voor autologe HSCT volgens de criteria van de klinische locatie.

• Hematologische afwijking, gedefinieerd als:

  • Bloedarmoede (Hb <8,0 g/dL)
  • Neutropenie (absoluut aantal neutrofielen (ANC) <500 cellen/mm3). Opmerking: ANC <500 cellen/mm3 met afwezigheid van myelodysplastisch syndroom op beenmergaspiraat en biopsie en normale mergcytogenetica zijn acceptabel om in aanmerking te komen
  • Trombocytopenie (aantal bloedplaatjes <50.000 bloedplaatjes/mm3)
  • Protrombinetijd (PT) of International Normalized Ratio (INR) en Partiële tromboplastinetijd (PTT) >2 keer de bovengrens van normaal (ULN) (proefpersonen met een corrigeerbare deficiëntie die onder controle wordt gehouden met medicatie zullen niet worden uitgesloten)
  • Cytogenetische afwijkingen op perifeer bloed of beenmerg of vruchtwater (indien beschikbaar)
  • Voorafgaande allogene HSCT met cytoreductieve conditionering

• Longafwijking, gedefinieerd als:

  • Rustzuurstofverzadiging (O2) door pulsoximetrie <90% op kamerlucht
  • X-thorax die actieve of progressieve longziekte aangeeft. Opmerking: Een röntgenfoto van de borst die resterende tekenen van behandelde pneumonitis aangeeft, is acceptabel om in aanmerking te komen

• Hartafwijking, gedefinieerd als:

  • Abnormaal elektrocardiogram dat cardiale pathologie aangeeft
  • Ongecorrigeerde congenitale hartafwijking met klinische symptomen
  • Actieve hartziekte, inclusief klinisch bewijs van congestief hartfalen, cyanose, hypotensie
  • Slechte hartfunctie zoals blijkt uit de linkerventrikelejectiefractie <40% op echocardiogram

• Neurologische afwijking, gedefinieerd als:

  • Significante neurologische afwijking onthuld door onderzoek
  • Ongecontroleerde epilepsie

• Nierafwijking, gedefinieerd als:

  • Nierinsufficiëntie: serumcreatinine ≥1,2 mg/dl (106 μmol/l), of ≥3+ proteïnurie
  • Abnormale serumnatrium-, kalium-, calcium-, magnesium- of fosfaatspiegels bij >2 keer de ULN

• Lever-/gastro-intestinale afwijking, gedefinieerd als:

  • Serumtransaminasen >5 keer de ULN
  • Serumbilirubine >2 keer de ULN
  • Serumglucose >1,5 keer de ULN

• Oncologische ziekte, gedefinieerd als:

  • Bewijs van actieve kwaadaardige ziekte anders dan Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
  • Bewijs van DFSP dat naar verwachting antineoplastische therapie nodig zal hebben binnen de 5 jaar na de infusie van genetisch gecorrigeerde cellen (als antineoplastische therapie is voltooid, kan een proefpersoon met een voorgeschiedenis van DFSP worden opgenomen)
  • Bewijs van DFSP dat naar verwachting levensbeperkend zal zijn binnen de 5 jaar na de infusie van genetisch gecorrigeerde cellen
• Bekende gevoeligheid voor busulfan

• Bevestiging van infectieziekte op het moment van screeningsbeoordeling voor:

  • Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV)-1 en HIV-2
  • Hepatitis B en Hepatitis C
  • Parvovirus B19
  • Humaan T-cel lymfotroop virus (HTLV)-1 en HTLV-2
• Zwanger op het moment van screening
• Beïnvloed door een ernstige aangeboren afwijking
• Vereist waarschijnlijk behandeling tijdens het onderzoek met geneesmiddelen die niet zijn toegestaan ​​volgens het onderzoeksprotocol
• Eerder behandeld met een andere vorm van gentherapie
• Beïnvloed door enige andere aandoening(en) die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, een contra-indicatie vormen voor het oogsten van beenmerg, de toediening van busulfan en de infusie van OTL-101, of die wijzen op een onvermogen van de proefpersoon of de ouder(s)/ van de proefpersoon wettelijke voogd(en) om het protocol na te leven