Klinická studie umožňující procesní validaci OTL-101 komerční třídy

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí písemného informovaného souhlasu ze strany subjektu nebo rodiče (rodičů)/zákonného zástupce (zákonných zástupců) před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií. Pokud je poskytován souhlas rodičem (rodiči)/zákonným zástupcem (zákonnými zástupci), měl by být v případě potřeby také vyžadován souhlas subjektu
• Věk ≥30 dní a <18 let

• Diagnostika ADA-SCID na základě buď:

  • 1) Důkaz nedostatku ADA, definovaný jako Snížená enzymatická aktivita ADA v erytrocytech, leukocytech, kožních fibroblastech nebo v kultivovaných fetálních buňkách na úrovně odpovídající ADA-SCID, jak bylo stanoveno referenční laboratoří NEBO Identifikované mutace v alelách ADA konzistentní se závažným snížením v činnosti ADA

  • 2) Důkaz ADA-SCID, definovaný jako rodinná anamnéza příbuzného prvního řádu s deficiencí ADA a klinický a laboratorní důkaz těžkého imunologického deficitu NEBO Důkaz těžkého imunologického deficitu u subjektů před zahájením imunitní restorativní terapie, založený na min. jeden z následujících:

    • Lymfopenie (absolutní počet lymfocytů < 400 buněk/μl) NEBO nepřítomnost nebo nízký počet T buněk (absolutní počet CD3+ < 300 buněk/μl)
    • Závažně snížené blastogenní reakce T lymfocytů na fytohemaglutinin (buď <10 % spodní hranice normálních kontrol pro diagnostickou laboratoř, nebo <10 % odezvy normální kontroly dne nebo stimulační index <10)
    • Identifikace SCID novorozeneckým screeningem odhalujícím nízké hladiny excisních kruhů receptoru T buněk (TREC)
• Nevhodné pro alogenní transplantaci kostní dřeně od sourozeneckého dárce identického s lidským leukocytárním antigenem (HLA), s normální imunitní funkcí
• U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test do 30 dnů před screeningovou návštěvou. Pro všechny subjekty v reprodukčním věku souhlas s používáním vysoce účinné a adekvátní metody antikoncepce během léčby a po dobu nejméně 12 měsíců po aplikaci léku
• Ochota a schopnost subjektů a rodičů/zákonných zástupců dodržovat studijní postupy a požadavky, včetně setrvání na klinice po požadovanou dobu přípravy a léčby a dodržování následných hodnocení

Kritéria vyloučení:

• Nevhodné pro autologní HSCT podle kritérií klinického místa.

• Hematologická abnormalita, definovaná jako:

  • Anémie (Hb <8,0 g/dl)
  • Neutropenie (absolutní počet neutrofilů (ANC) <500 buněk/mm3). Poznámka: ANC <500 buněk/mm3 s absencí myelodysplastického syndromu na aspirátu kostní dřeně a biopsii a normální cytogenetika dřeně jsou přijatelné pro způsobilost
  • Trombocytopenie (počet krevních destiček < 50 000 krevních destiček/mm3)
  • Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) > 2násobek horní hranice normy (ULN) (nebudou vyloučeni jedinci s korigovatelným nedostatkem kontrolovaným medikací)
  • Cytogenetické abnormality periferní krve nebo kostní dřeně nebo plodové vody (pokud jsou k dispozici)
  • Předchozí alogenní HSCT s cytoredukční úpravou

• Plicní abnormalita, definovaná jako:

  • Klidová saturace kyslíkem (O2) pomocí pulzní oxymetrie <90 % na vzduchu v místnosti
  • Rentgen hrudníku indikující aktivní nebo progresivní plicní onemocnění. Poznámka: Rentgen hrudníku ukazující reziduální známky léčené pneumonitidy je přijatelný pro způsobilost

• Srdeční abnormalita, definovaná jako:

  • Abnormální elektrokardiogram indikující srdeční patologii
  • Nekorigovaná vrozená srdeční vada s klinickými příznaky
  • Aktivní srdeční onemocnění, včetně klinických známek městnavého srdečního selhání, cyanózy, hypotenze
  • Špatná srdeční funkce, o čemž svědčí ejekční frakce levé komory < 40 % na echokardiogramu

• Neurologická abnormalita, definovaná jako:

  • Významná neurologická abnormalita odhalená vyšetřením
  • Nekontrolovaná záchvatová porucha

• Renální abnormalita, definovaná jako:

  • Renální insuficience: sérový kreatinin ≥1,2 mg/dl (106 μmol/L) nebo ≥3+ proteinurie
  • Abnormální hladiny sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku nebo fosfátu v séru > 2krát ULN

• Jaterní/gastrointestinální abnormalita, definovaná jako:

  • Sérové ​​transaminázy > 5krát ULN
  • Sérový bilirubin > 2krát ULN
  • Sérová glukóza >1,5násobek ULN

• Onkologické onemocnění, definované jako:

  • Důkaz aktivního maligního onemocnění jiného než Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
  • Důkazy o tom, že DFSP bude vyžadovat antineoplastickou léčbu do 5 let po infuzi geneticky upravených buněk (pokud byla antineoplastická léčba dokončena, může být zahrnut subjekt s anamnézou DFSP)
  • Důkaz o tom, že DFSP bude očekávaně limitující život během 5 let po infuzi geneticky upravených buněk
• Známá citlivost na busulfan

• Potvrzení infekčního onemocnění v době screeningového hodnocení pro:

  • Virus lidské imunodeficience (HIV)-1 a HIV-2
  • Hepatitida B a hepatitida C
  • Parvovirus B19
  • Lidský T-buněčný lymfotropní virus (HTLV)-1 a HTLV-2
• Těhotná v době screeningu
• Postiženo velkou vrozenou anomálií
• Pravděpodobně bude vyžadovat léčbu během studie léky, které protokol studie nepovoluje
• Dříve léčena jinou formou genové terapie
• Ovlivněno jakýmkoli jiným stavem (stavy), které podle názoru hlavního zkoušejícího kontraindikují odběr kostní dřeně, podání busulfanu a infuzi OTL-101, nebo které naznačují neschopnost subjektu nebo rodiče (rodičů) subjektu/ zákonného zástupce, aby protokol dodržel