Uno studio clinico per consentire la convalida del processo di OTL-101 di grado commerciale

Criterio di inclusione:

• Fornitura di consenso informato scritto da parte del soggetto o dei genitori/tutori legali, prima che si svolga qualsiasi procedura correlata allo studio. Laddove il consenso sia fornito dal/i genitore/i/tutore/i legale/i, dovrebbe essere richiesto anche il consenso del soggetto, se del caso
• Età ≥30 giorni e <18 anni

• Diagnosi di ADA-SCID basata su:

  • 1) Evidenza di carenza di ADA, definita come ridotta attività enzimatica di ADA negli eritrociti, leucociti, fibroblasti cutanei o in cellule fetali in coltura a livelli coerenti con ADA-SCID come determinato dal laboratorio di riferimento O mutazioni identificate negli alleli ADA coerenti con una grave riduzione nell'attività dell'ADA

  • 2) Evidenza di ADA-SCID, definita come Anamnesi familiare di un parente di primo ordine con deficit di ADA ed evidenza clinica e di laboratorio di grave deficit immunologico OPPURE Evidenza di grave deficit immunologico in soggetti prima dell'istituzione della terapia di ripristino immunitario, sulla base di almeno uno dei seguenti:

    • Linfopenia (conta assoluta dei linfociti <400 cellule/μL) O assenza o basso numero di cellule T (conta assoluta dei CD3+ < 300 cellule/μL)
    • Risposte blastogene dei linfociti T gravemente ridotte alla fitoemoagglutinina (o <10% del limite inferiore dei controlli normali per il laboratorio diagnostico, o <10% della risposta del controllo normale del giorno, o indice di stimolazione <10)
    • Identificazione di SCID mediante screening neonatale che rivela bassi livelli di circoli di escissione del recettore delle cellule T (TREC).
• Non idoneo per il trapianto allogenico di midollo osseo da un donatore fratello identico all'antigene leucocitario umano (HLA), con funzione immunitaria normale
• Per le donne in età fertile, test di gravidanza negativo fino a 30 giorni prima della visita di Screening. Per tutti i soggetti nella fascia di età riproduttiva, accordo a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e adeguato durante il trattamento e per almeno 12 mesi dopo la somministrazione del farmaco
• Disponibilità e capacità dei soggetti e dei genitori/tutori legali di conformarsi alle procedure e ai requisiti dello studio, inclusa la permanenza presso la clinica per la durata richiesta del condizionamento e del trattamento e la conformità alle valutazioni di follow-up

Criteri di esclusione:

• Non idoneo per HSCT autologo secondo i criteri del sito clinico.

• Anomalia ematologica, definita come:

  • Anemia (Hb <8,0 g/dL)
  • Neutropenia (conta assoluta dei neutrofili (ANC) <500 cellule/mm3). Nota: ANC <500 cellule/mm3 con assenza di sindrome mielodisplastica su aspirato e biopsia del midollo osseo e citogenetica del midollo normale sono accettabili per l'ammissibilità
  • Trombocitopenia (conta piastrinica <50.000 piastrine/mm3)
  • Tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) > 2 volte il limite superiore della norma (ULN) (non saranno esclusi i soggetti con un deficit correggibile controllato con farmaci)
  • Anomalie citogenetiche su sangue periferico o midollo osseo o liquido amniotico (se disponibile)
  • Precedente trapianto allogenico con condizionamento citoriduttivo

• Anomalia polmonare, definita come:

  • Saturazione dell'ossigeno a riposo (O2) mediante pulsossimetria <90% in aria ambiente
  • Radiografia del torace che indica malattia polmonare attiva o progressiva. Nota: la radiografia del torace che indica segni residui di polmonite trattata è accettabile per l'idoneità

• Anomalia cardiaca, definita come:

  • Elettrocardiogramma anormale che indica patologia cardiaca
  • Malformazione cardiaca congenita non corretta con sintomi clinici
  • Malattia cardiaca attiva, inclusa evidenza clinica di insufficienza cardiaca congestizia, cianosi, ipotensione
  • Scarsa funzionalità cardiaca come evidenziato dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra <40% sull'ecocardiogramma

• Anomalia neurologica, definita come:

  • Significativa anomalia neurologica rivelata dall'esame
  • Disturbo convulsivo incontrollato

• Anomalia renale, definita come:

  • Insufficienza renale: creatinina sierica ≥1,2 mg/dL (106 μmol/L) o proteinuria ≥3+
  • Livelli sierici anormali di sodio, potassio, calcio, magnesio o fosfato a > 2 volte l'ULN

• Anomalie epatiche/intestinali, definite come:

  • Transaminasi sieriche >5 volte l'ULN
  • Bilirubina sierica > 2 volte l'ULN
  • Glicemia >1,5 volte l'ULN

• Malattia oncologica, definita come:

  • Evidenza di malattia maligna attiva diversa da Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
  • Evidenza di DFSP che dovrebbe richiedere una terapia antineoplastica entro i 5 anni successivi all'infusione di cellule geneticamente corrette (se la terapia antineoplastica è stata completata, può essere incluso un soggetto con una storia di DFSP)
  • Evidenza di DFSP che dovrebbe limitare la vita entro i 5 anni successivi all'infusione di cellule geneticamente corrette
• Sensibilità nota al busulfan

• Conferma di malattia infettiva al momento della valutazione di Screening per:

  • Virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1 e HIV-2
  • Epatite B ed epatite C
  • Parvovirus B19
  • Virus linfotropico delle cellule T umane (HTLV)-1 e HTLV-2
• Incinta al momento dello screening
• Colpito da una grave anomalia congenita
• Probabilmente richiederà un trattamento durante lo studio con farmaci non consentiti dal protocollo dello studio
• Precedentemente trattato con un'altra forma di terapia genica
• Affetto da qualsiasi altra condizione che, a parere del ricercatore principale, controindica il prelievo di midollo osseo, la somministrazione di busulfan e l'infusione di OTL-101, o che indica un'incapacità del soggetto o dei genitori del soggetto/i tutore legale per rispettare il protocollo