Badanie kliniczne umożliwiające walidację procesu komercyjnego OTL-101

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczenie pisemnej świadomej zgody przez uczestnika lub rodzica/opiekuna prawnego przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem. Jeżeli zgodę wyrażają rodzice/opiekunowie prawni, w stosownych przypadkach należy również uzyskać zgodę uczestnika
• Wiek ≥30 dni i <18 lat

• Diagnoza ADA-SCID na podstawie:

  • 1) Dowód niedoboru ADA, zdefiniowany jako zmniejszona aktywność enzymatyczna ADA w erytrocytach, leukocytach, fibroblastach skóry lub w hodowanych komórkach płodu do poziomów zgodnych z ADA-SCID, jak określono w laboratorium referencyjnym LUB Zidentyfikowane mutacje w allelach ADA odpowiadające poważnemu zmniejszeniu w działalności ADA

  • 2) Dowód ADA-SCID, zdefiniowany jako wywiad rodzinny krewnego pierwszego rzędu z niedoborem ADA oraz kliniczny i laboratoryjny dowód ciężkiego niedoboru odporności LUB Dowód ciężkiego niedoboru odporności u pacjentów przed rozpoczęciem leczenia przywracającego odporność, na podstawie co najmniej jeden z następujących:

    • Limfopenia (bezwzględna liczba limfocytów <400 komórek/μl) LUB brak lub mała liczba limfocytów T (bezwzględna liczba limfocytów CD3+ < 300 komórek/μl)
    • Poważnie zmniejszone odpowiedzi blastogenne limfocytów T na fitohemaglutyninę (albo <10% dolnej granicy normy dla laboratorium diagnostycznego, albo <10% odpowiedzi normalnej kontroli dziennej, albo wskaźnik stymulacji <10)
    • Identyfikacja SCID za pomocą badań przesiewowych noworodków ujawniających niskie poziomy kręgów wycinania receptora limfocytów T (TREC)
• Niekwalifikujący się do allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego od dawcy identycznego z ludzkim antygenem leukocytarnym (HLA), z prawidłową czynnością immunologiczną
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym negatywny test ciążowy do 30 dni przed wizytą przesiewową. Dla wszystkich pacjentek w wieku rozrodczym zgoda na stosowanie wysoce skutecznej i odpowiedniej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy po podaniu leku
• Chęć i zdolność uczestników oraz rodziców/opiekunów prawnych do przestrzegania procedur i wymagań badania, w tym do pozostania w klinice przez wymagany czas kondycjonowania i leczenia oraz przestrzegania ocen kontrolnych

Kryteria wyłączenia:

• Nie kwalifikuje się do autologicznego HSCT zgodnie z kryteriami ośrodka klinicznego.

• Nieprawidłowość hematologiczna, zdefiniowana jako:

  • Niedokrwistość (Hb <8,0 g/dl)
  • Neutropenia (bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <500 komórek/mm3). Uwaga: ANC <500 komórek/mm3 z brakiem zespołu mielodysplastycznego w aspiracie szpiku kostnego i biopsji oraz prawidłowe wyniki cytogenetyczne szpiku kwalifikują się
  • Małopłytkowość (liczba płytek <50 000 płytek/mm3)
  • Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) >2-krotność górnej granicy normy (ULN) (pacjenci z dającym się skorygować niedoborem kontrolowanym lekami nie będą wykluczeni)
  • Nieprawidłowości cytogenetyczne krwi obwodowej lub szpiku kostnego lub płynu owodniowego (jeśli są dostępne)
  • Wcześniejsze allogeniczne HSCT z kondycjonowaniem cytoredukcyjnym

• Nieprawidłowość płuc, zdefiniowana jako:

  • Spoczynkowe nasycenie tlenem (O2) mierzone za pomocą pulsoksymetrii <90% w powietrzu pokojowym
  • RTG klatki piersiowej wskazujące na aktywną lub postępującą chorobę płuc. Uwaga: RTG klatki piersiowej wskazujące na pozostałe objawy leczonego zapalenia płuc jest dopuszczalne

• Nieprawidłowość serca, zdefiniowana jako:

  • Nieprawidłowy elektrokardiogram wskazujący na patologię serca
  • Nieskorygowana wrodzona wada serca z objawami klinicznymi
  • Czynna choroba serca, w tym kliniczne objawy zastoinowej niewydolności serca, sinica, niedociśnienie
  • Słaba czynność serca, o czym świadczy frakcja wyrzutowa lewej komory <40% w badaniu echokardiograficznym

• Nieprawidłowość neurologiczna, zdefiniowana jako:

  • Znacząca nieprawidłowość neurologiczna ujawniona podczas badania
  • Niekontrolowane zaburzenie napadowe

• Nieprawidłowość nerek, zdefiniowana jako:

  • Niewydolność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≥1,2 mg/dl (106 μmol/l) lub białkomocz ≥3+
  • Nieprawidłowe stężenie sodu, potasu, wapnia, magnezu lub fosforanów w surowicy >2 razy większe niż górna granica normy

• Zaburzenia czynności wątroby/żołądka, zdefiniowane jako:

  • Transaminazy w surowicy >5 razy GGN
  • Stężenie bilirubiny w surowicy >2 razy GGN
  • Stężenie glukozy >1,5 razy GGN

• Choroba onkologiczna, zdefiniowana jako:

  • Dowody na aktywną chorobę nowotworową inną niż guzkowaty włókniakomięsak skóry (DFSP)
  • Oczekuje się, że DFSP będzie wymagać leczenia przeciwnowotworowego w ciągu 5 lat po infuzji genetycznie skorygowanych komórek (jeśli terapia przeciwnowotworowa została zakończona, można uwzględnić pacjenta z DFSP w wywiadzie)
  • Oczekuje się, że dowody na DFSP będą ograniczać życie w ciągu 5 lat po infuzji genetycznie skorygowanych komórek
• Znana wrażliwość na busulfan

• Potwierdzenie choroby zakaźnej w czasie oceny przesiewowej dla:

  • Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)-1 i HIV-2
  • Wirusowe zapalenie wątroby typu B i wirusowe zapalenie wątroby typu C
  • Parwowiroza B19
  • Ludzki wirus limfotropowy komórek T (HTLV)-1 i HTLV-2
• Ciąża w czasie badania przesiewowego
• Dotknięty poważną wadą wrodzoną
• Prawdopodobnie będzie wymagać leczenia podczas badania lekami, które nie są dozwolone w protokole badania
• Wcześniej leczony inną formą terapii genowej
• Dotkniętych jakimkolwiek innym schorzeniem, które w opinii Głównego Badacza jest przeciwwskazane do pobrania szpiku kostnego, podania busulfanu i wlewu OTL-101 lub które wskazują na niezdolność uczestnika lub jego rodziców/rodziców/ opiekuna prawnego do przestrzegania protokołu