En klinisk undersøgelse for at muliggøre procesvalidering af kommerciel karakter OTL-101

Inklusionskriterier:

• Tilvejebringelse af skriftligt informeret samtykke fra forsøgspersonen eller forælder(e)/værge(r), før undersøgelsesrelaterede procedurer finder sted. Hvis samtykke er givet af forældrene/værgene, skal der også søges samtykke fra forsøgspersonen, hvis det er relevant
• Alder ≥30 dage og <18 år

• Diagnose af ADA-SCID baseret på enten:

  • 1) Bevis på ADA-mangel, defineret som Nedsat ADA-enzymatisk aktivitet i erytrocytter, leukocytter, hudfibroblaster eller i dyrkede føtale celler til niveauer i overensstemmelse med ADA-SCID som bestemt af referencelaboratoriet ELLER Identificerede mutationer i ADA-alleller i overensstemmelse med en alvorlig reduktion i ADA-aktivitet

  • 2) Bevis for ADA-SCID, defineret som familiehistorie for en førsteordens slægtning med ADA-mangel og kliniske og laboratoriebeviser for alvorlig immunologisk defekt ELLER Evidens for alvorlig immunologisk defekt hos forsøgspersoner før påbegyndelse af immungenoprettende terapi, baseret på mindst en af ​​følgende:

    • Lymfopeni (absolut lymfocyttal <400 celler/μL) ELLER fravær eller lavt antal T-celler (absolut CD3+-antal < 300 celler/μL)
    • Alvorligt nedsat T-lymfocyt blastogene respons på phytohæmagglutinin (enten <10 % af den nedre grænse for normale kontroller for det diagnostiske laboratorium eller <10 % af responsen fra dagens normale kontrol eller stimuleringsindeks <10)
    • Identifikation af SCID ved neonatal screening, der afslører lave T-celle receptor excision cirkler (TREC) niveauer
• Ikke berettiget til allogen knoglemarvstransplantation fra en human leukocytantigen (HLA)-identisk søskendedonor med normal immunfunktion
• For kvinder i den fødedygtige alder, negativ graviditetstest op til 30 dage før screeningsbesøget. For alle forsøgspersoner i den reproduktive aldersgruppe, enighed om at bruge yderst effektiv og passende præventionsmetode, mens de modtager behandling og i mindst 12 måneder efter lægemiddeladministration
• Forsøgspersonernes og forældres/værges vilje og evne til at overholde undersøgelsesprocedurer og krav, herunder forblive på klinikken i den nødvendige varighed af konditionering og behandling og overholdelse af opfølgende evalueringer

Ekskluderingskriterier:

• Ikke berettiget til autolog HSCT i henhold til kriterierne for det kliniske sted.

• Hæmatologisk abnormitet, defineret som:

  • Anæmi (Hb <8,0 g/dL)
  • Neutropeni (absolut neutrofiltal (ANC) <500 celler/mm3). Bemærk: ANC <500 celler/mm3 med fravær af myelodysplastisk syndrom på knoglemarvsaspirat og biopsi og normal marv cytogenetik er acceptable for berettigelse
  • Trombocytopeni (trombocyttal <50.000 blodplader/mm3)
  • Protrombintid (PT) eller International Normalized Ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) >2 gange den øvre grænse for normal (ULN) (personer med en korrigerbar mangel kontrolleret på medicin vil ikke blive udelukket)
  • Cytogenetiske abnormiteter på perifert blod eller knoglemarv eller fostervand (hvis tilgængeligt)
  • Tidligere allogen HSCT med cytoreduktiv konditionering

• Pulmonal abnormitet, defineret som:

  • Hvilende oxygen (O2) mætning ved pulsoximetri <90 % på rumluft
  • Røntgen af ​​thorax, der indikerer aktiv eller progressiv lungesygdom. Bemærk: Røntgen af ​​thorax, der indikerer resterende tegn på behandlet lungebetændelse, er acceptabel for berettigelse

• Hjerteabnormitet, defineret som:

  • Unormalt elektrokardiogram, der indikerer hjertepatologi
  • Ukorrigeret medfødt hjertemisdannelse med kliniske symptomer
  • Aktiv hjertesygdom, herunder kliniske tegn på kongestiv hjertesvigt, cyanose, hypotension
  • Dårlig hjertefunktion som påvist af venstre ventrikulær ejektionsfraktion <40 % på ekkokardiogram

• Neurologisk abnormitet, defineret som:

  • Signifikant neurologisk abnormitet afsløret ved undersøgelse
  • Ukontrolleret anfaldsforstyrrelse

• Nyreabnormitet, defineret som:

  • Nyreinsufficiens: serumkreatinin ≥1,2 mg/dL (106 μmol/L) eller ≥3+ proteinuri
  • Unormale serumniveauer af natrium, kalium, calcium, magnesium eller fosfat ved >2 gange ULN

• Lever/gastrointestinale abnormiteter, defineret som:

  • Serumtransaminaser >5 gange ULN
  • Serumbilirubin >2 gange ULN
  • Serumglukose >1,5 gange ULN

• Onkologisk sygdom, defineret som:

  • Evidens for aktiv malign sygdom bortset fra Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
  • Bevis for DFSP forventes at kræve anti-neoplastisk behandling inden for 5 år efter infusionen af ​​genetisk korrigerede celler (hvis anti-neoplastisk behandling er afsluttet, kan en patient med en historie med DFSP inkluderes)
  • Bevis for DFSP forventes at være livsbegrænsende inden for 5 år efter infusion af genetisk korrigerede celler
• Kendt følsomhed over for busulfan

• Bekræftelse af infektionssygdom på tidspunktet for screeningsvurdering for:

  • Humant immundefektvirus (HIV)-1 og HIV-2
  • Hepatitis B og Hepatitis C
  • Parvovirus B19
  • Human T-celle lymfotropisk virus (HTLV)-1 og HTLV-2
• Gravid på tidspunktet for screening
• Påvirket af en større medfødt anomali
• Kræver sandsynligvis behandling under undersøgelsen med lægemidler, der ikke er tilladt i henhold til undersøgelsesprotokollen
• Tidligere behandlet med anden form for genterapi
• Påvirket af enhver anden(e) tilstand(er), som efter hovedforskerens opfattelse kontraindicerer knoglemarvshøst, administration af busulfan og infusion af OTL-101, eller som indikerer manglende evne hos forsøgspersonens eller forsøgspersonens forælder/forældre/ juridiske værge(r) for at overholde protokollen