Eine klinische Studie zur Ermöglichung der Prozessvalidierung von OTL-101 in kommerzieller Qualität

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung des Probanden oder der Eltern / Erziehungsberechtigten, bevor studienbezogene Verfahren stattfinden. Wenn die Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten vorliegt, sollte gegebenenfalls auch die Zustimmung der betroffenen Person eingeholt werden
• Alter ≥ 30 Tage und < 18 Jahre

• Diagnose von ADA-SCID basierend auf entweder:

  • 1) Nachweis eines ADA-Mangels, definiert als verringerte enzymatische ADA-Aktivität in Erythrozyten, Leukozyten, Hautfibroblasten oder in kultivierten fötalen Zellen auf Werte, die mit ADA-SCID übereinstimmen, wie vom Referenzlabor bestimmt ODER Identifizierte Mutationen in ADA-Allelen, die mit einer starken Verringerung übereinstimmen in der ADA-Aktivität

  • 2) Nachweis von ADA-SCID, definiert als Familienanamnese eines Verwandten erster Ordnung mit ADA-Mangel und klinischer und Labornachweis eines schweren immunologischen Mangels ODER Nachweis eines schweren immunologischen Mangels bei Patienten vor Beginn der immunwiederherstellenden Therapie, basierend auf mindestens einer der folgenden:

    • Lymphopenie (absolute Lymphozytenzahl < 400 Zellen/μl) ODER Fehlen oder geringe Anzahl von T-Zellen (absolute CD3+-Zahl < 300 Zellen/μl)
    • Stark verminderte blastogene Reaktion der T-Lymphozyten auf Phytohämagglutinin (entweder < 10 % der Untergrenze der normalen Kontrollen für das diagnostische Labor oder < 10 % der Reaktion der normalen Kontrolle des Tages oder Stimulationsindex < 10)
    • Identifizierung von SCID durch neonatales Screening, das niedrige T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreise (TREC) zeigt
• Nicht für eine allogene Knochenmarktransplantation von einem humanen Leukozytenantigen (HLA)-identischen Geschwisterspender mit normaler Immunfunktion geeignet
• Für Frauen im gebärfähigen Alter negativer Schwangerschaftstest bis zu 30 Tage vor dem Screening-Besuch. Für alle Probanden im gebärfähigen Altersbereich Zustimmung zur Anwendung einer hochwirksamen und angemessenen Verhütungsmethode während der Behandlung und für mindestens 12 Monate nach der Arzneimittelverabreichung
• Bereitschaft und Fähigkeit der Probanden und Eltern / Erziehungsberechtigten, die Studienverfahren und -anforderungen einzuhalten, einschließlich des Verbleibs in der Klinik für die erforderliche Dauer der Konditionierung und Behandlung sowie der Einhaltung von Nachsorgeuntersuchungen

Ausschlusskriterien:

• Nicht geeignet für autologe HSCT gemäß den Kriterien des klinischen Standorts.

• Hämatologische Anomalie, definiert als:

  • Anämie (Hb <8,0 g/dl)
  • Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl (ANC) <500 Zellen/mm3). Hinweis: ANC < 500 Zellen/mm3 ohne myelodysplastisches Syndrom bei Knochenmarksaspirat und -biopsie und normaler Markzytogenetik sind für die Eignung akzeptabel
  • Thrombozytopenie (Blutplättchenzahl <50.000 Plättchen/mm3)
  • Prothrombinzeit (PT) oder International Normalized Ratio (INR) und Partielle Thromboplastinzeit (PTT) > 2-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit einem korrigierbaren Mangel, der durch Medikamente kontrolliert wird, werden nicht ausgeschlossen)
  • Zytogenetische Anomalien im peripheren Blut oder Knochenmark oder Fruchtwasser (falls verfügbar)
  • Vorherige allogene HSCT mit zytoreduktiver Konditionierung

• Lungenanomalie, definiert als:

  • Sättigung des Ruhesauerstoffs (O2) durch Pulsoximetrie < 90 % in der Raumluft
  • Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die auf eine aktive oder fortschreitende Lungenerkrankung hinweist. Hinweis: Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die Restzeichen einer behandelten Pneumonitis anzeigt, ist für die Eignung akzeptabel

• Herzanomalie, definiert als:

  • Anormales Elektrokardiogramm, das auf eine Herzpathologie hinweist
  • Unkorrigierte angeborene Herzfehlbildung mit klinischen Symptomen
  • Aktive Herzerkrankung, einschließlich klinischer Anzeichen von dekompensierter Herzinsuffizienz, Zyanose, Hypotonie
  • Schlechte Herzfunktion, nachgewiesen durch linksventrikuläre Ejektionsfraktion <40 % im Echokardiogramm

• Neurologische Anomalie, definiert als:

  • Signifikante neurologische Anomalie, die durch Untersuchung festgestellt wurde
  • Unkontrollierte Anfallsleiden

• Nierenanomalie, definiert als:

  • Niereninsuffizienz: Serumkreatinin ≥1,2 mg/dl (106 μmol/l) oder ≥3+ Proteinurie
  • Abnorme Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Phosphatspiegel im Serum bei >2-facher ULN

• Leber-/gastrointestinale Anomalien, definiert als:

  • Serumtransaminasen >5-facher ULN
  • Serumbilirubin > 2 mal ULN
  • Serumglukose > das 1,5-fache des ULN

• Onkologische Erkrankung, definiert als:

  • Nachweis einer anderen aktiven bösartigen Erkrankung als Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
  • Nachweis von DFSP, das voraussichtlich eine antineoplastische Therapie innerhalb von 5 Jahren nach der Infusion genetisch korrigierter Zellen erfordert (wenn die antineoplastische Therapie abgeschlossen wurde, kann ein Proband mit einer Vorgeschichte von DFSP eingeschlossen werden)
  • Es wird erwartet, dass der Nachweis von DFSP innerhalb von 5 Jahren nach der Infusion genetisch korrigierter Zellen lebenslimitierend ist
• Bekannte Empfindlichkeit gegenüber Busulfan

• Bestätigung der Infektionskrankheit zum Zeitpunkt der Screening-Beurteilung für:

  • Humanes Immunschwächevirus (HIV)-1 und HIV-2
  • Hepatitis B und Hepatitis C
  • Parvovirus B19
  • Humanes T-Zell-lymphotropes Virus (HTLV)-1 und HTLV-2
• Schwanger zum Zeitpunkt des Screenings
• Betroffen von einer großen angeborenen Anomalie
• Erfordert wahrscheinlich eine Behandlung während der Studie mit Arzneimitteln, die im Studienprotokoll nicht zugelassen sind
• Zuvor mit einer anderen Form der Gentherapie behandelt
• Betroffen von anderen Zuständen, die nach Meinung des Hauptprüfarztes eine Knochenmarkentnahme, die Verabreichung von Busulfan und die Infusion von OTL-101 kontraindizieren oder die auf eine Unfähigkeit des Probanden oder der Eltern des Probanden hinweisen. Erziehungsberechtigte zur Einhaltung des Protokolls