Une étude clinique pour permettre la validation du processus d'OTL-101 de qualité commerciale

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé écrit par le sujet ou le(s) parent(s)/tuteur(s) légal(aux), avant toute procédure liée à l'étude. Lorsque le consentement est fourni par le(s) parent(s)/tuteur(s) légal(aux), l'assentiment du sujet doit également être recherché, le cas échéant
• Âge ≥30 jours et <18 ans

• Diagnostic d'ADA-SCID basé sur :

  • 1) Preuve d'un déficit en ADA, défini comme une diminution de l'activité enzymatique de l'ADA dans les érythrocytes, les leucocytes, les fibroblastes cutanés ou dans des cellules fœtales en culture à des niveaux compatibles avec l'ADA-SCID tel que déterminé par le laboratoire de référence OU Mutations identifiées dans les allèles ADA compatibles avec une réduction sévère dans l'activité ADA

  • 2) Preuve d'ADA-SCID, définie comme des antécédents familiaux d'un parent de premier ordre présentant un déficit en ADA et des preuves cliniques et de laboratoire d'un déficit immunologique sévère OU Preuve d'un déficit immunologique sévère chez les sujets avant l'institution d'une thérapie de restauration immunitaire, basée sur au moins l'un des éléments suivants :

    • Lymphopénie (nombre absolu de lymphocytes < 400 cellules/μL) OU absence ou faible nombre de lymphocytes T (nombre absolu de CD3+ < 300 cellules/μL)
    • Diminution sévère des réponses blastogènes des lymphocytes T à la phytohémagglutinine (soit <10 % de la limite inférieure des contrôles normaux pour le laboratoire de diagnostic, soit <10 % de la réponse du contrôle normal du jour, soit un indice de stimulation <10)
    • Identification du SCID par dépistage néonatal révélant de faibles niveaux de cercles d'excision des récepteurs des lymphocytes T (TREC)
• Inadmissible à une allogreffe de moelle osseuse à partir d'un donneur frère ou sœur identique à l'antigène leucocytaire humain (HLA), avec une fonction immunitaire normale
• Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse négatif jusqu'à 30 jours avant la visite de dépistage. Pour tous les sujets en âge de procréer, accord pour utiliser une méthode de contraception hautement efficace et adéquate pendant le traitement et pendant au moins 12 mois après l'administration du médicament
• Volonté et capacité des sujets et des parents/tuteurs légaux à se conformer aux procédures et aux exigences de l'étude, y compris en restant à la clinique pendant la durée requise du conditionnement et du traitement et en se conformant aux évaluations de suivi

Critère d'exclusion:

• Inadmissible à la GCSH autologue selon les critères du site clinique.

• Anomalie hématologique, définie comme :

  • Anémie (Hb <8,0 g/dL)
  • Neutropénie (nombre absolu de neutrophiles (ANC) <500 cellules/mm3). Remarque : ANC < 500 cellules/mm3 avec absence de syndrome myélodysplasique sur l'aspiration et la biopsie de moelle osseuse et la cytogénétique normale de la moelle osseuse sont acceptables pour l'éligibilité
  • Thrombocytopénie (numération plaquettaire <50 000 plaquettes/mm3)
  • Temps de prothrombine (TP) ou rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (les sujets présentant un déficit corrigible contrôlé par des médicaments ne seront pas exclus)
  • Anomalies cytogénétiques sur le sang périphérique ou la moelle osseuse ou le liquide amniotique (si disponible)
  • GCSH allogénique préalable avec conditionnement cytoréducteur

• Anomalie pulmonaire, définie comme :

  • Saturation en oxygène (O2) au repos par oxymétrie de pouls <90 % à l'air ambiant
  • Radiographie pulmonaire indiquant une maladie pulmonaire active ou évolutive. Remarque : Une radiographie pulmonaire indiquant des signes résiduels de pneumonite traitée est acceptable pour l'éligibilité

• Anomalie cardiaque, définie comme :

  • Électrocardiogramme anormal indiquant une pathologie cardiaque
  • Malformation cardiaque congénitale non corrigée avec symptômes cliniques
  • Maladie cardiaque active, y compris signes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive, cyanose, hypotension
  • Mauvaise fonction cardiaque comme en témoigne la fraction d'éjection ventriculaire gauche <40 % à l'échocardiogramme

• Anomalie neurologique, définie comme :

  • Anomalie neurologique importante révélée par l'examen
  • Trouble convulsif incontrôlé

• Anomalie rénale, définie comme :

  • Insuffisance rénale : créatinine sérique ≥ 1,2 mg/dL (106 μmol/L) ou protéinurie ≥3+
  • Taux sériques anormaux de sodium, potassium, calcium, magnésium ou phosphate à > 2 fois la LSN

• Anomalie hépatique/gastro-intestinale, définie comme :

  • Transaminases sériques > 5 fois la LSN
  • Bilirubine sérique > 2 fois la LSN
  • Glycémie > 1,5 fois la LSN

• Maladie oncologique, définie comme :

  • Preuve d'une maladie maligne active autre que le dermatofibrosarcome protuberans (DFSP)
  • Preuve de DFSP qui devrait nécessiter un traitement anti-néoplasique dans les 5 ans suivant la perfusion de cellules génétiquement corrigées (si le traitement anti-néoplasique est terminé, un sujet ayant des antécédents de DFSP peut être inclus)
  • Preuve de DFSP susceptible de limiter la vie dans les 5 ans suivant la perfusion de cellules génétiquement corrigées
• Sensibilité connue au busulfan

• Confirmation de la maladie infectieuse au moment de l'évaluation de dépistage pour :

  • Virus de l'immunodéficience humaine (VIH)-1 et VIH-2
  • Hépatite B et hépatite C
  • Parvovirus B19
  • Virus lymphotrope des lymphocytes T humains (HTLV)-1 et HTLV-2
• Enceinte au moment du dépistage
• Atteint d'une anomalie congénitale majeure
• Susceptible de nécessiter un traitement pendant l'étude avec des médicaments qui ne sont pas autorisés par le protocole d'étude
• Précédemment traité avec une autre forme de thérapie génique
• Affecté par toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur principal, contre-indique le prélèvement de moelle osseuse, l'administration de busulfan et la perfusion d'OTL-101, ou qui indique une incapacité du sujet ou des parents du sujet/ tuteur(s) légal(aux) pour se conformer au protocole