Brigatinibin ominaisuuksien parantaminen ALK+ NSCLC -potilailla syvän fenotyypityksen avulla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Täysin tietoinen kirjallinen suostumus ja kaikki potilaan antama paikallisesti vaadittava lupa (EU:n tietosuojadirektiivi)
2. Mies tai nainen ≥ 18-vuotiaat HUOMAUTUS: Ei ole olemassa tietoja, jotka viittaavat erityiseen sukupuolijakaumaan. Siksi potilaat otetaan mukaan tutkimukseen sukupuolesta riippumatta.
3. Histologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt (vaihe III) ja ei sovellu parantavaan hoitoon, ts. R0-operaatio tai lopullinen kemo-/säteilytys tai metastaattinen (vaihe IV) ALK+ NSCLC HUOMAUTUS: ALK:n uudelleenjärjestelyn dokumentointi minkä tahansa Saksassa hyväksytyn ALK-määrityksen positiivisella tuloksella [ts. positiivisuus vähintään yhdelle kolmesta: immunohistokemia (IHC), NGS, fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH)] on oltava saatavilla lähtötasolla. Hoito voidaan aloittaa jo paikallisen ALK+-testituloksen perusteella, mutta sen jälkeen molekyyliprofiloinnin perustason biopsian keskustestaus, mm. ALK-variantin ja TP53-statuksen määrittäminen tulisi olla mahdollista kaikille potilaille.
4. Ei aikaisempaa hoitoa metastasoituneelle ALK+ NSCLC:lle, mukaan lukien hoito ALK-estäjillä. Kuitenkin 1 tai 2 kemoterapiasykliä sekä aivojen säteilytys sallitaan ennen tutkimukseen ottamista.
5. Vähintään yksi mitattavissa oleva (eli kohde) leesio per RECIST v1.1
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2

7. Heillä on riittävä elinten toiminta, jonka määrittävät:

   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5x normaalialueen yläraja (ULN) (< 3x ULN, jos Gilbertin tauti on olemassa)
   • Arvioitu glomerulussuodatusnopeus ≥30 ml/minuutti/1,73 m2 (laskettu munuaistaudin ruokavalion muutoksilla (MDRD) tai muulla validoidulla kaavalla, katso liite 13.4)
   • Alaniiniaminotransferaasi/aspartaattiaminotransferaasi ≤ 2,5 x ULN HUOMAUTUS: ≤ 5 x ULN on hyväksyttävä, jos maksametastaaseja esiintyy.
   • Seerumin lipaasi ≤ 1,5 x ULN
   • Verihiutaleiden määrä ≥75x 109/l
   • Hemoglobiini ≥9 g/dl
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 x 109/l
8. Halu ja kyky noudattaa suunniteltuja vierailu- ja opiskelumenettelyjä
9. Potilas, joka haluaa osallistua oheiseen tutkimusohjelmaan
10. Nykyisen biopsian keräämisen seulonnan aikana on oltava mahdollista HUOMAUTUS: Jokaisella potilaalla on oltava formaliinilla kiinnitetty, parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainkudosblokki biomarkkerin arviointia varten. Leikkaus-, viilto- tai ydinneulabiopsiat ovat sopivia, kun taas hieno neulan aspiraatio ei riitä.
11. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen satunnaistamista. Naiset eivät saa imettää.

12. Naispotilaat, jotka:

    • ovat postmenopausaalisilla vähintään vuoden ajan ennen seulontakäyntiä, TAI
    • ovat kirurgisesti steriilejä, TAI
    • jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään erittäin tehokasta ei-hormonaalista ehkäisyä tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen tai sitoutumaan pidättymään täysin heteroseksuaalisesta yhdynnästä.

Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), jotka:

• suostuvat käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI
• suostuvat pidättymään täysin heteroseksuaalisesta yhdynnästä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Keuhkojen interstitiaalinen sairaus, lääkkeisiin liittyvä keuhkokuume tai säteilykeuhkotulehdus tai esiintyminen alussa

2. Hallitsematon verenpaine, joka määritellään verenpainelääkkeillä hoidetuksi* verenpaineeksi JA verenpaineeksi ≥ 160 mmHg (systolinen) tai ≥ 100 mmHg (diastolinen) toistuvissa mittauksissa. Hoitamaton kohonnut verenpaine ei ole poissulkemiskriteeri, ja sitä on säädettävä riittävästi verenpainetta alentavasti.

   *Huomaa: Hoidon yhteydessä on pitänyt käyttää vähintään kolmea verenpainelääkettä verenpainetaudin hallintaan

3. Systeeminen hoito vahvoilla sytokromi P-450 (CYP) 3A:n estäjillä, vahvoilla CYP3A-indusoijilla tai kohtalaisilla CYP3A-indusoijilla tai hoito millä tahansa tutkittavalla systeemisellä syöpälääkkeellä, kemoterapialla tai sädehoidolla (paitsi stereotaktinen radiokirurgia tai stereotaktinen kehon sädehoito) 14 päivän kuluessa satunnaistaminen
4. Hoito antineoplastisilla monoklonaalisilla vasta-aineilla 30 päivän kuluessa satunnaistamisesta
5. Suuri leikkaus 30 päivän sisällä satunnaistamisesta. Pienet kirurgiset toimenpiteet, kuten katetrin asettaminen tai minimaalisesti invasiiviset biopsiat, ovat sallittuja.
6. Nykyinen selkäytimen puristus (oireinen tai oireeton) röntgenkuvauksella havaittuna. Potilaat, joilla on leptomeningeaalinen sairaus ilman napanuoran puristusta, ovat sallittuja.

7. Merkittävä tai hallitsematon sydän- ja verisuonisairaus, joka määritellään seuraavasti:

   • Jos akuutti sydäninfarkti on seurannut viimeisten 6 kuukauden aikana, onnistunut reperfuusio on dokumentoitava ja potilaan tulee olla oireeton
   • New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta (ts. oireista johtuva merkittävä aktiivisuuden rajoittuneisuus, jopa harvemman toiminnan aikana, esim. kävely lyhyitä matkoja (20-100 m). Mukava vain levossa) 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
   • Mikä tahansa anamneesissa kliinisesti merkittävä kammioarytmia, joka määritellään kammiotakykardiaksi (VT), kammiovärinäksi (VF) tai sydämenpysähdykseksi
8. Aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
9. Imeytymishäiriö tai muu maha-suolikanavan sairaus tai tila, joka voi vaikuttaa tutkimuslääkkeen oraaliseen imeytymiseen
10. Aktiivinen vakava tai hallitsematon krooninen infektio, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tarve saada suonensisäisiä antibiootteja yli 2 viikkoa
11. HIV-infektion historia. Testausta ei vaadita historian puuttuessa.
12. Krooninen hepatiitti B (pinta-antigeenipositiivinen) tai krooninen aktiivinen hepatiitti C -infektio. Testausta ei vaadita historian puuttuessa.
13. Mikä tahansa vakava sairaus tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti vaarantaa potilasturvallisuuden tai häiritä tämän protokollan mukaisen hoidon loppuun saattamista
14. Tunnettu tai epäilty yliherkkyys brigatinibille tai muille TKI:lle tai niiden apuaineille
15. Henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity syöpään
16. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai suorittamiseen (koskee sekä Takedan henkilökuntaa että/tai sponsorin ja tutkimuspaikan henkilökuntaa)
17. Potilas, joka saattaa olla riippuvainen sponsorista, paikasta tai tutkijasta
18. Potilas, joka on vangittu tai tahattomasti laitettu laitokseen tuomioistuimen tai viranomaisten määräyksellä [kansallisen lääkelain (Arzneimittelgesetz, AMG) mukaisesti]
19. Potilaat, jotka eivät voi antaa suostumustaan, koska he eivät ymmärrä kliinisen tutkimuksen luonnetta, merkitystä ja seurauksia eivätkä siksi voi muodostaa rationaalista tarkoitusta tosiasioiden valossa [kansallisen AMG:n mukaan]
20. Oikeuskelpoisuus tai rajoitettu oikeustoimikelpoisuus
21. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät

22. Potilaat, joilla on oireellisia keskushermoston etäpesäkkeitä (parenkymaalisia tai leptomeningeaalisia) seulonnassa tai oireeton sairaus, joka vaatii kortikosteroidiannoksen lisäämistä oireiden hallintaan 7 päivän sisällä ennen satunnaistamista.

    HUOMAUTUS: Jos potilaalla on keskushermoston etäpesäkkeistä johtuvien neurologisten oireiden tai oireiden pahenemista, potilaan on saatava paikallinen hoito loppuun ja olla neurologisesti vakaa (ilman kortikosteroidiannoksen lisäämistä tai antikonvulsanttien käyttöä) 7 päivää ennen satunnaistamista.

23. Harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö