Verbetering van de eigenschappen van brigatinib bij ALK+ NSCLC-patiënten door diepe fenotypering

Inclusiecriteria:

1. Volledig geïnformeerde schriftelijke toestemming en eventueel lokaal vereiste toestemming (EU-richtlijn gegevensbescherming) gegeven door de patiënt
2. Man of vrouw ≥ 18 jaar OPMERKING: Er zijn geen gegevens die wijzen op een speciale geslachtsverdeling. Daarom zullen patiënten onafhankelijk van het geslacht in de studie worden opgenomen.
3. Histologisch bevestigd lokaal gevorderd (stadium III) en niet geschikt voor curatieve behandeling, d.w.z. R0-operatie of definitieve chemo-/bestraling, of gemetastaseerd (stadium IV) ALK+ NSCLC positiviteit voor ten minste één van de drie: immunohistochemie (IHC), NGS, fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)] moet bij baseline beschikbaar zijn. Behandeling kan al gestart worden op basis van een lokaal ALK+ testresultaat, maar aansluitend centraal testen van de baseline biopsie voor moleculaire profilering, incl. bepaling van ALK-variant en TP53-status, moet voor alle patiënten mogelijk worden gemaakt.
4. Geen eerdere therapie voor gemetastaseerd ALK+ NSCLC inclusief therapie met ALK-remmers. Echter, 1 of 2 cycli van chemotherapie en cerebrale bestraling vóór opname in het onderzoek zijn toegestaan.
5. Ten minste 1 meetbare (d.w.z. doel) laesie per RECIST v1.1
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2

7. Hebben een adequate orgaanfunctie, zoals bepaald door:

   • Totaal bilirubine ≤1,5x de bovengrens van het normale bereik (ULN) (< 3x de ULN als de ziekte van Gilbert aanwezig is)
   • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥30 ml/minuut/1,73 m2 (berekend door Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) of een andere gevalideerde formule, zie bijlage 13.4)
   • Alanineaminotransferase/aspartaataminotransferase ≤2,5x ULN OPMERKING: ≤5x ULN is acceptabel als er levermetastasen aanwezig zijn.
   • Serumlipase ≤1,5x ULN
   • Aantal bloedplaatjes ≥75x 109/L
   • Hemoglobine ≥9 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5x 109/L
8. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoek- en studieprocedures
9. Patiënt bereid om deel te nemen aan begeleidend onderzoeksprogramma
10. Het afnemen van de huidige biopsie tijdens de screening moet haalbaar zijn OPMERKING: Voor elke patiënt moet een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok beschikbaar zijn voor biomarkerevaluatie. Excisie-, incisie- of kernnaaldbiopten zijn geschikt, terwijl fijne naaldaspiraties onvoldoende zijn.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.

12. Vrouwelijke patiënten die:

    • postmenopauzaal bent gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
    • chirurgisch steriel zijn, OF
    • als ze zwanger kunnen worden, ermee instemmen om zeer effectieve niet-hormonale anticonceptie toe te passen vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot ten minste 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of ermee instemmen zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang.

Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

• ermee instemmen effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en tot ten minste 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
• ermee instemmen zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis of aanwezigheid bij aanvang van pulmonale interstitiële ziekte, geneesmiddelgerelateerde pneumonitis of stralingspneumonitis

2. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als hypertensie behandeld* met antihypertensiva EN bloeddruk ≥ 160 mmHg (systolisch) of ≥ 100 mmHg (diastolisch) bij herhaalde metingen. Onbehandelde verhoogde bloeddruk is geen uitsluitingscriterium en moet adequaat worden aangepast.

   *Let op: in geval van behandeling moeten ten minste 3 antihypertensiva zijn gebruikt met de bedoeling hypertensieve ziekte onder controle te krijgen

3. Systemische behandeling met sterke cytochroom P-450 (CYP) 3A-remmers, sterke CYP3A-inductoren of matige CYP3A-inductoren of behandeling met eventuele systemische antikankermiddelen in onderzoek, chemotherapie of bestralingstherapie (behalve stereotactische radiochirurgie of stereotactische lichaamsbestralingstherapie) binnen 14 dagen na randomisatie
4. Behandeling met antineoplastische monoklonale antilichamen binnen 30 dagen na randomisatie
5. Grote operatie binnen 30 dagen na randomisatie. Kleine chirurgische ingrepen, zoals het plaatsen van een katheter of minimaal invasieve biopsieën, zijn toegestaan.
6. Huidige compressie van het ruggenmerg (symptomatisch of asymptomatisch) zoals gedetecteerd door radiografische beeldvorming. Patiënten met leptomeningeale ziekte zonder navelstrengcompressie zijn toegestaan.

7. Aanzienlijke of ongecontroleerde hart- en vaatziekten, gedefinieerd als volgt:

   • Als er in de afgelopen 6 maanden een acuut myocardinfarct is opgetreden, moet succesvolle reperfusie worden gedocumenteerd en moet de patiënt vrij van symptomen zijn
   • New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen (d.w.z. duidelijke beperking in activiteit als gevolg van symptomen, zelfs tijdens minder dan gewone activiteit, b.v. korte afstanden lopen (20-100 m). Alleen comfortabel in rust) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
   • Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie, gedefinieerd als ventriculaire tachycardie (VT), ventrikelfibrillatie (VF) of hartstilstand
8. Cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
9. Malabsorptiesyndroom of andere gastro-intestinale ziekte of aandoening die de orale absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden
10. Actieve ernstige of ongecontroleerde chronische infectie, inclusief maar niet beperkt tot de behoefte aan intraveneuze antibiotica gedurende langer dan 2 weken
11. Geschiedenis van HIV-infectie. Testen is niet vereist als er geen anamnese is.
12. Chronische hepatitis B (oppervlakte-antigeen-positief) of chronische actieve hepatitis C-infectie. Testen is niet vereist als er geen anamnese is.
13. Elke ernstige medische aandoening of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen of de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol kan belemmeren
14. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor brigatinib of andere TKI of hun hulpstoffen
15. Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker
16. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van de studie (geldt voor zowel Takeda-personeel als/of personeel van sponsor en onderzoekslocatie)
17. Patiënt die mogelijk afhankelijk is van de sponsor, locatie of de onderzoeker
18. Patiënt die op bevel van de rechtbank of door de autoriteiten is opgesloten of onvrijwillig is opgenomen [volgens de nationale geneesmiddelenwet (Arzneimittelgesetz, AMG)]
19. Patiënten die niet kunnen instemmen omdat ze de aard, betekenis en implicaties van de klinische proef niet begrijpen en daarom geen rationele intentie kunnen vormen in het licht van de feiten [volgens nationale AMG]
20. Wettelijke onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid
21. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven

22. Patiënten met symptomatische CZS-metastasen (parenchymaal of leptomeningeaal) bij screening of asymptomatische ziekte die een toenemende dosis corticosteroïden nodig hebben om de symptomen onder controle te krijgen binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie.

    OPMERKING: Als een patiënt verslechterende neurologische symptomen of tekenen als gevolg van CZS-metastase heeft, moet de patiënt de lokale therapie voltooien en neurologisch stabiel zijn (zonder een toenemende dosis corticosteroïden of het gebruik van anticonvulsiva) gedurende 7 dagen voorafgaand aan randomisatie.

23. Zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie