Miglioramento delle proprietà di Brigatinib nei pazienti con NSCLC ALK+ mediante fenotipizzazione profonda

Criterio di inclusione:

1. Consenso scritto pienamente informato e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (Direttiva sulla privacy dei dati dell'UE) fornita dal paziente
2. Maschio o femmina di età ≥ 18 anni NOTA: non ci sono dati che indichino una distribuzione speciale per genere. Pertanto, i pazienti saranno arruolati nello studio indipendentemente dal genere.
3. Localmente avanzato (stadio III) istologicamente confermato e non idoneo al trattamento curativo, ad es. Operazione R0 o chemioterapia/radiazione definitiva o metastatico (stadio IV) ALK+ NSCLC NOTA: documentazione del riarrangiamento di ALK mediante un risultato positivo di qualsiasi test ALK approvato in Germania [ad es. positività per almeno uno dei tre: immunoistochimica (IHC), NGS, ibridazione in situ fluorescente (FISH)] devono essere disponibili al basale. Il trattamento può già essere avviato sulla base di un risultato del test ALK+ locale, ma il successivo test centrale della biopsia basale per la profilazione molecolare, incl. la determinazione della variante ALK e dello stato TP53 dovrebbe essere resa possibile per tutti i pazienti.
4. Nessuna precedente terapia per NSCLC ALK+ metastatico inclusa la terapia con inibitori ALK. Tuttavia, saranno consentiti 1 o 2 cicli di chemioterapia e irradiazione cerebrale prima dell'inclusione nello studio.
5. Almeno 1 lesione misurabile (vale a dire target) per RECIST v1.1
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Avere una funzione organica adeguata, come determinato da:

   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore del range normale (ULN) (<3 volte l'ULN se è presente la malattia di Gilbert)
   • Velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥30 ml/minuto/1,73 m2 (calcolato mediante la modifica della dieta nelle malattie renali (MDRD) o qualsiasi altra formula convalidata, vedere Appendice 13.4)
   • Alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi ≤2,5x ULN NOTA: ≤5x ULN è accettabile se sono presenti metastasi epatiche.
   • Lipasi sierica ≤1,5x ULN
   • Conta piastrinica ≥75x 109/L
   • Emoglobina ≥9 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5x 109/L
8. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate e le procedure di studio
9. Paziente disposto a partecipare al programma di ricerca di accompagnamento
10. La raccolta della biopsia corrente durante lo screening deve essere fattibile NOTA: per ogni paziente deve essere disponibile un blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) per la valutazione del biomarcatore. Le biopsie con ago escissionale, incisionale o centrale sono appropriate, mentre le aspirazioni con ago sottile sono insufficienti.
11. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della randomizzazione. Le donne non devono allattare.

12. Pazienti di sesso femminile che:

    • sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
    • sono chirurgicamente sterili, OPPURE
    • se sono in età fertile, accettare di praticare una contraccezione non ormonale altamente efficace dal momento della firma del consenso informato fino ad almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o accettare di astenersi completamente da rapporti eterosessuali.

Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia), che:

• accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
• accettare di astenersi completamente dai rapporti eterosessuali.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi o presenza al basale di malattia interstiziale polmonare, polmonite correlata a farmaci o polmonite da radiazioni

2. Ipertensione non controllata, definita come ipertensione trattata* con farmaci antipertensivi E pressione arteriosa ≥ 160 mmHg (sistolica) o ≥ 100 mmHg (diastolica) in misurazioni ripetute. La pressione sanguigna elevata non trattata non è un criterio di esclusione e dovrebbe ricevere un adeguato aggiustamento anti-ipertensivo.

   *Nota: in caso di trattamento, dovrebbero essere stati utilizzati almeno 3 farmaci antipertensivi con l'intenzione di controllare la malattia ipertensiva

3. Trattamento sistemico con forti inibitori del citocromo P-450 (CYP) 3A, forti induttori del CYP3A o moderati induttori del CYP3A o trattamento con qualsiasi agente antitumorale sistemico sperimentale, chemioterapia o radioterapia (ad eccezione della radiochirurgia stereotassica o della radioterapia corporea stereotassica) entro 14 giorni dalla randomizzazione
4. Trattamento con anticorpi monoclonali antineoplastici entro 30 giorni dalla randomizzazione
5. Chirurgia maggiore entro 30 giorni dalla randomizzazione. Sono consentite procedure chirurgiche minori, come il posizionamento di cateteri o biopsie minimamente invasive.
6. Attuale compressione del midollo spinale (sintomatica o asintomatica) rilevata dall'imaging radiografico. Sono ammessi pazienti con malattia leptomeningea senza compressione midollare.

7. Malattie cardiovascolari significative o non controllate, definite come segue:

   • Se negli ultimi 6 mesi si è verificato un infarto miocardico acuto, è necessario documentare il successo della riperfusione e il paziente deve essere privo di sintomi
   • Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (ad es. marcata limitazione dell'attività dovuta a sintomi, anche durante attività non ordinarie, ad es. brevi distanze a piedi (20-100 m). Confortevole solo a riposo) entro 6 mesi prima della randomizzazione
   • Qualsiasi storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa, definita come tachicardia ventricolare (TV), fibrillazione ventricolare (FV) o arresto cardiaco
8. - Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
9. Sindrome da malassorbimento o altra malattia o condizione gastrointestinale che potrebbe influenzare l'assorbimento orale del farmaco in studio
10. Infezione cronica attiva grave o incontrollata, inclusa ma non limitata a, la necessità di antibiotici per via endovenosa per più di 2 settimane
11. Storia dell'infezione da HIV. Il test non è richiesto in assenza di anamnesi.
12. Epatite B cronica (antigene di superficie positivo) o infezione da epatite C cronica attiva. Il test non è richiesto in assenza di anamnesi.
13. Qualsiasi grave condizione medica o malattia psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente compromettere la sicurezza del paziente o interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo
14. Ipersensibilità nota o sospetta a brigatinib o ad altri TKI o ai loro eccipienti
15. Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro
16. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale Takeda che per il personale dello sponsor e del centro di studio)
17. Paziente che potrebbe dipendere dallo sponsor, dal sito o dallo sperimentatore
18. Paziente che è stato incarcerato o istituzionalizzato involontariamente per ordine del tribunale o dalle autorità [secondo la legge nazionale sui medicinali (Arzneimittelgesetz, AMG)]
19. Pazienti che non sono in grado di acconsentire perché non comprendono la natura, il significato e le implicazioni della sperimentazione clinica e quindi non possono formare un'intenzione razionale alla luce dei fatti [secondo l'AMG nazionale]
20. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica
21. Donne in gravidanza o allattamento

22. - Pazienti che presentano metastasi sintomatiche del SNC (parenchimali o leptomeningee) allo screening o malattia asintomatica che richiedono una dose crescente di corticosteroidi per controllare i sintomi entro 7 giorni prima della randomizzazione.

    NOTA: se un paziente presenta sintomi o segni neurologici in peggioramento dovuti a metastasi del sistema nervoso centrale, il paziente deve completare la terapia locale ed essere neurologicamente stabile (senza necessità di aumentare la dose di corticosteroidi o uso di anticonvulsivanti) per 7 giorni prima della randomizzazione.

23. Raro intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio