Förbättra Brigatinib-egenskaper hos ALK+ NSCLC-patienter genom djup fenotypning

Inklusionskriterier:

1. Fullständigt informerat skriftligt samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (EU:s dataskyddsdirektiv) som ges av patienten
2. Man eller kvinna ≥ 18 år OBS: Det finns inga data som indikerar speciell könsfördelning. Därför kommer patienter att inkluderas i studien könsoberoende.
3. Histologiskt bekräftad lokalt avancerad (stadium III) och inte lämplig för kurativ behandling, d.v.s. R0-operation eller definitiv kemo-/strålning, eller metastaserande (stadium IV) ALK+ NSCLC OBS: Dokumentation av ALK-omläggning med ett positivt resultat av någon ALK-analys godkänd i Tyskland [dvs. positivitet för minst en av de tre: immunhistokemi (IHC), NGS, fluorescens in situ hybridisering (FISH)] måste vara tillgänglig vid baslinjen. Behandling kan redan påbörjas baserat på ett lokalt ALK+ testresultat, men efterföljande central testning av baslinjebiopsi för molekylär profilering, inkl. bestämning av ALK-variant och TP53-status, bör göras möjlig för alla patienter.
4. Ingen tidigare behandling för metastaserad ALK+ NSCLC inklusive behandling med ALK-hämmare. Emellertid kommer 1 eller 2 cykler av kemoterapi samt cerebral bestrålning innan inkludering i studien att tillåtas.
5. Minst 1 mätbar (d.v.s. mål) lesion per RECIST v1.1
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2

7. Ha adekvat organfunktion, som bestäms av:

   • Totalt bilirubin ≤1,5x den övre gränsen för normalområdet (ULN) (< 3x ULN om Gilberts sjukdom är närvarande)
   • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥30 ml/minut/1,73 m2 (beräknat genom Modifiering av diet vid njursjukdom (MDRD) eller någon annan validerad formel, se bilaga 13.4)
   • Alaninaminotransferas/aspartataminotransferas ≤2,5x ULN OBS: ≤5x ULN är acceptabelt om levermetastaser förekommer.
   • Serumlipas ≤1,5x ULN
   • Trombocytantal ≥75x109/L
   • Hemoglobin ≥9 g/dL
   • Absolut antal neutrofiler ≥1,5x 109/L
8. Vilja och förmåga att följa schemalagda besöks- och studieprocedurer
9. Patient villig att delta i medföljande forskningsprogram
10. Insamling av aktuell biopsi under screening måste vara möjlig. OBS: För varje patient måste ett formalinfixerat, paraffininbäddat (FFPE) tumörvävnadsblock finnas tillgängligt för utvärdering av biomarkörer. Excisions-, incisions- eller kärnnålsbiopsier är lämpliga, medan finnålsaspirationer är otillräckliga.
11. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar före randomisering. Kvinnor får inte amma.

12. Kvinnliga patienter som:

    • är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
    • är kirurgiskt sterila, ELLER
    • om de är i fertil ålder, gå med på att använda högeffektiv icke-hormonell preventivmedel från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till minst 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller gå med på att helt avstå från heterosexuellt samlag.

Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), som:

• samtycker till att använda effektiva barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och minst 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
• gå med på att helt avstå från heterosexuella samlag.

Exklusions kriterier:

1. Historik eller närvaro vid baslinjen av lunginterstitiell sjukdom, läkemedelsrelaterad pneumonit eller strålningspneumonit

2. Okontrollerad hypertoni, definierad som hypertoni behandlad* med antihypertensiva läkemedel OCH blodtryck ≥ 160 mmHg (systoliskt) eller ≥ 100 mmHg (diastoliskt) vid upprepade mätningar. Obehandlat förhöjt blodtryck är inte ett uteslutningskriterium och bör få adekvat antihypertensiv justering.

   *Observera: Vid behandling bör minst 3 antihypertensiva läkemedel ha använts i avsikt att kontrollera hypertensiv sjukdom

3. Systemisk behandling med starka cytokrom P-450 (CYP) 3A-hämmare, starka CYP3A-inducerare eller måttliga CYP3A-inducerare eller behandling med någon undersökning av systemiska anticancermedel, kemoterapi eller strålbehandling (förutom stereotaktisk strålkirurgi eller stereotaktisk kroppsstrålningsterapi) inom 14 dagar efter randomisering
4. Behandling med antineoplastiska monoklonala antikroppar inom 30 dagar efter randomisering
5. Stor operation inom 30 dagar efter randomisering. Mindre kirurgiska ingrepp, såsom kateterplacering eller minimalt invasiva biopsier, är tillåtna.
6. Aktuell ryggmärgskompression (symptomatisk eller asymtomatisk) som upptäckts med röntgenbild. Patienter med leptomeningeal sjukdom utan sladdkompression är tillåtna.

7. Signifikant eller okontrollerad kardiovaskulär sjukdom, definierad som följande:

   • Om en akut hjärtinfarkt har inträffat under de senaste 6 månaderna måste framgångsrik reperfusion dokumenteras och patienten måste vara fri från symtom
   • New York Heart Association klass III eller IV hjärtsvikt (dvs. markant begränsning i aktivitet på grund av symtom, även under mindre än vanlig aktivitet, t.ex. gå korta sträckor (20-100 m). Bekväm endast i vila) inom 6 månader före randomisering
   • Varje historia av kliniskt signifikant ventrikulär arytmi, definierad som ventrikulär takykardi (VT), ventrikulär flimmer (VF) eller hjärtstillestånd
8. Cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före första dosen av studieläkemedlet
9. Malabsorptionssyndrom eller annan gastrointestinal sjukdom eller tillstånd som kan påverka oral absorption av studieläkemedlet
10. Aktiv allvarlig eller okontrollerad kronisk infektion, inklusive men inte begränsat till kravet på intravenös antibiotika i mer än 2 veckor
11. Historik av HIV-infektion. Testning krävs inte i frånvaro av historik.
12. Kronisk hepatit B (ytantigenpositiv) eller kronisk aktiv hepatit C-infektion. Testning krävs inte i frånvaro av historik.
13. Alla allvarliga medicinska tillstånd eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt kan äventyra patientsäkerheten eller störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll
14. Känd eller misstänkt överkänslighet mot brigatinib eller andra TKI eller deras hjälpämnen
15. Livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer
16. Engagemang i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både Takeda-personal och/eller personal på sponsor och studieplats)
17. Patient som kan vara beroende av sponsorn, webbplatsen eller utredaren
18. Patient som har varit fängslad eller ofrivilligt institutionaliserad genom domstolsbeslut eller av myndigheterna [enligt den nationella läkemedelslagen (Arzneimittelgesetz, AMG)]
19. Patienter som inte kan ge sitt samtycke eftersom de inte förstår den kliniska prövningens natur, betydelse och implikationer och därför inte kan bilda en rationell avsikt i ljuset av fakta [enligt nationell AMG]
20. Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet
21. Kvinnor som är gravida eller ammar

22. Patienter som har symtomatiska CNS-metastaser (parenkymala eller leptomeningeala) vid screening eller asymtomatisk sjukdom som kräver en ökande dos av kortikosteroider för att kontrollera symtomen inom 7 dagar före randomisering.

    OBS: Om en patient har försämrade neurologiska symtom eller tecken på grund av CNS-metastaser, måste patienten fullfölja lokal terapi och vara neurologiskt stabil (utan krav på ökande dos av kortikosteroider eller användning av antikonvulsiva medel) i 7 dagar före randomisering.

23. Sällsynt ärftlig galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption