Zlepšení vlastností brigatinibu u pacientů s ALK+ NSCLC pomocí hluboké fenotypizace

Kritéria pro zařazení:

1. Plně informovaný písemný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (směrnice EU o ochraně osobních údajů) poskytnuté pacientem
2. Muž nebo žena ≥ 18 let POZNÁMKA: Neexistují žádné údaje, které by naznačovaly zvláštní rozdělení podle pohlaví. Proto budou pacienti zařazováni do studie nezávisle na pohlaví.
3. Histologicky potvrzeno lokálně pokročilé (III. stadium) a nevhodné pro kurativní léčbu, tzn. Operace R0 nebo definitivní chemo-/radiace, nebo metastatické (stadium IV) ALK+ NSCLC POZNÁMKA: Dokumentace přeuspořádání ALK pozitivním výsledkem jakéhokoli testu ALK schváleného v Německu [tj. pozitivita alespoň na jednu ze tří: imunohistochemie (IHC), NGS, fluorescenční in situ hybridizace (FISH)] musí být k dispozici na začátku studie. Léčba může být zahájena již na základě lokálního výsledku testu ALK+, ale následné centrální testování základní biopsie pro molekulární profilaci vč. stanovení varianty ALK a stavu TP53 by mělo být umožněno všem pacientům.
4. Žádná předchozí léčba metastatického ALK+ NSCLC včetně léčby inhibitory ALK. Před zařazením do studie však budou povoleny 1 nebo 2 cykly chemoterapie a také ozařování mozku.
5. Alespoň 1 měřitelná (tj. cílová) léze na RECIST v1.1
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je určeno:

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5x horní hranice normálního rozmezí (ULN) (< 3x ULN, pokud je přítomna Gilbertova choroba)
   • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥30 ml/min/1,73 m2 (vypočteno úpravou diety při onemocnění ledvin (MDRD) nebo jiným ověřeným vzorcem, viz Příloha 13.4)
   • Alaninaminotransferáza/aspartátaminotransferáza ≤2,5x ULN POZNÁMKA: ≤5x ULN je přijatelný, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
   • Sérová lipáza ≤1,5x ULN
   • Počet krevních destiček ≥75x 109/l
   • Hemoglobin ≥9 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5x 109/l
8. Ochota a schopnost dodržet plánované návštěvní a studijní procedury
9. Pacient ochotný zúčastnit se doprovodného výzkumného programu
10. Odběr aktuální biopsie během screeningu musí být proveditelný POZNÁMKA: Pro každého pacienta musí být k dispozici blok nádorové tkáně fixovaný formalínem a zalitý v parafínu (FFPE) pro hodnocení biomarkerů. Vhodné jsou biopsie excisivní, incizní nebo jádrovou jehlou, zatímco aspirace tenkou jehlou jsou nedostatečné.
11. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před randomizací. Ženy nesmí kojit.

12. Pacientky, které:

    • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
    • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
    • pokud jsou ve fertilním věku, souhlasí s používáním vysoce účinné nehormonální antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku nebo souhlasí s úplným zdržením se heterosexuálního styku.

Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří:

• souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a alespoň 4 měsíce po poslední dávce studovaného léku, NEBO
• souhlasit s úplným zdržením se heterosexuálního styku.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza nebo přítomnost na počátku plicního intersticiálního onemocnění, pneumonitidy související s léky nebo radiační pneumonitidy

2. Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako hypertenze léčená* antihypertenzními léky A krevní tlak ≥ 160 mmHg (systolický) nebo ≥ 100 mmHg (diastolický) při opakovaných měřeních. Neléčený zvýšený krevní tlak není vylučovacím kritériem a měl by dostat adekvátní antihypertenzní úpravu.

   *Upozornění: V případě léčby by měly být použity alespoň 3 antihypertenziva se záměrem kontrolovat hypertenzní onemocnění

3. Systémová léčba silnými inhibitory cytochromu P-450 (CYP) 3A, silnými induktory CYP3A nebo středně silnými induktory CYP3A nebo léčba jakýmikoli zkoušenými systémovými protirakovinnými látkami, chemoterapie nebo radiační terapie (kromě stereotaktické radiochirurgie nebo stereotaktické radiační terapie těla) do 14 dnů od randomizace
4. Léčba antineoplastickými monoklonálními protilátkami do 30 dnů od randomizace
5. Velká operace do 30 dnů od randomizace. Drobné chirurgické zákroky, jako je umístění katétru nebo minimálně invazivní biopsie, jsou povoleny.
6. Aktuální komprese míchy (symptomatická nebo asymptomatická), jak je detekována radiografickým zobrazením. Pacienti s leptomeningeálním onemocněním bez komprese míchy jsou povoleni.

7. Významné nebo nekontrolované kardiovaskulární onemocnění, definované takto:

   • Pokud v posledních 6 měsících došlo k akutnímu infarktu myokardu, musí být zdokumentována úspěšná reperfuze a pacient musí být bez příznaků
   • Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (tj. výrazné omezení aktivity v důsledku symptomů, dokonce i při méně než běžné aktivitě, např. chůze na krátké vzdálenosti (20-100 m). Pohodlné pouze v klidu) během 6 měsíců před randomizací
   • Jakákoli anamnéza klinicky významné komorové arytmie, definované jako komorová tachykardie (VT), ventrikulární fibrilace (VF) nebo srdeční zástava
8. Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
9. Malabsorpční syndrom nebo jiné gastrointestinální onemocnění nebo stav, který by mohl ovlivnit perorální absorpci studovaného léku
10. Aktivní těžká nebo nekontrolovaná chronická infekce, včetně, ale bez omezení, požadavku na intravenózní antibiotika po dobu delší než 2 týdny
11. Infekce HIV v anamnéze. Testování není vyžadováno při absenci historie.
12. Chronická hepatitida B (pozitivní povrchový antigen) nebo chronická aktivní hepatitida C. Testování není vyžadováno při absenci historie.
13. Jakýkoli vážný zdravotní stav nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně ohrozit bezpečnost pacienta nebo narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu
14. Známá nebo suspektní hypersenzitivita na brigatinib nebo jiné TKI nebo jejich pomocné látky
15. Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou
16. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance společnosti Takeda a/nebo zaměstnance sponzora a místa studie)
17. Pacient, který může být závislý na sponzorovi, místě nebo zkoušejícím
18. Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně institucionalizován soudním příkazem nebo úřady [podle národního zákona o léčivých přípravcích (Arzneimittelgesetz, AMG)]
19. Pacienti, kteří nejsou schopni dát souhlas, protože nerozumí povaze, významu a důsledkům klinické studie, a proto nemohou vytvořit racionální záměr ve světle faktů [podle národních AMG]
20. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům
21. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící

22. Pacienti, kteří mají při screeningu symptomatické metastázy do CNS (parenchymální nebo leptomeningeální) nebo asymptomatické onemocnění vyžadující zvyšující se dávku kortikosteroidů ke kontrole symptomů během 7 dnů před randomizací.

    POZNÁMKA: Pokud má pacient zhoršení neurologických příznaků nebo známek v důsledku metastáz do CNS, musí pacient dokončit lokální léčbu a být neurologicky stabilní (bez nutnosti zvyšovat dávku kortikosteroidů nebo používat antikonvulziva) po dobu 7 dnů před randomizací.

23. Vzácná dědičná intolerance galaktózy, celkový nedostatek laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorpce