Улучшение свойств бригатиниба у пациентов с ALK+ НМРЛ путем глубокого фенотипирования

Критерии включения:

1. Полностью информированное письменное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (Директива ЕС о конфиденциальности данных), предоставленное пациентом.
2. Мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 лет ПРИМЕЧАНИЕ. Нет данных, указывающих на особое гендерное распределение. Таким образом, пациенты будут включены в исследование независимо от пола.
3. Гистологически подтвержденный местно-распространенный (III стадия) и не поддающийся радикальному лечению, т.е. Операция R0 или окончательная химио-/лучевая терапия или метастатический (стадия IV) ALK+ НМРЛ ПРИМЕЧАНИЕ. Документирование перегруппировки ALK положительным результатом любого анализа ALK, одобренного в Германии [т.е. положительный результат по крайней мере по одному из трех тестов: иммуногистохимия (IHC), NGS, флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)] должны быть доступны на исходном уровне. Лечение уже можно начинать на основании результата локального ALK+ теста, но последующее центральное исследование исходной биопсии для молекулярного профилирования, в т.ч. определение варианта ALK и статуса TP53 должно быть возможным для всех пациентов.
4. Отсутствие предшествующей терапии метастатического ALK+ НМРЛ, включая терапию ингибиторами ALK. Тем не менее, будет разрешено 1 или 2 цикла химиотерапии, а также облучение головного мозга до включения в исследование.
5. По крайней мере 1 измеримое (т.е. целевое) поражение на RECIST v1.1
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2

7. Иметь адекватную функцию органа, что определяется:

   • Общий билирубин ≤1,5x верхней границы нормы (ВГН) (<3x ВГН при наличии болезни Жильбера)
   • Расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥30 мл/мин/1,73 м2 (рассчитано с помощью модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) или любой другой утвержденной формулы, см. Приложение 13.4)
   • Аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза ≤2,5x ВГН ПРИМЕЧАНИЕ: ≤5x ВГН приемлемо при наличии метастазов в печени.
   • Липаза сыворотки ≤1,5x ULN
   • Количество тромбоцитов ≥75x 109/л
   • Гемоглобин ≥9 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5x 109/л
8. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты и процедуры обучения
9. Пациент желает участвовать в сопутствующей исследовательской программе
10. Сбор текущей биопсии во время скрининга должен быть возможным. ПРИМЕЧАНИЕ. Для каждого пациента должен быть доступен фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE) блок опухолевой ткани для оценки биомаркеров. Подходят эксцизионная, инцизионная или толстоигольная биопсия, в то время как тонкоигольная аспирация недостаточна.
11. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до рандомизации. Женщины не должны кормить грудью.

12. Пациенты женского пола, которые:

    • находятся в постменопаузе не менее 1 года до скринингового визита, ИЛИ
    • хирургически стерильны, ИЛИ
    • если они обладают детородным потенциалом, соглашаются практиковать высокоэффективные негормональные средства контрацепции с момента подписания информированного согласия и в течение не менее 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата или соглашаются полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов.

Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. состояние после вазэктомии), которые:

• согласиться практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
• соглашаются полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов.

Критерий исключения:

1. История или наличие на исходном уровне легочного интерстициального заболевания, пневмонита, связанного с приемом лекарств, или лучевого пневмонита

2. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как артериальная гипертензия, леченная* антигипертензивными препаратами, И артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. (систолическое) или ≥ 100 мм рт. ст. (диастолическое) при повторных измерениях. Нелеченное повышенное артериальное давление не является критерием исключения и требует адекватной антигипертензивной коррекции.

   *Обратите внимание: в случае лечения должно быть использовано не менее 3 антигипертензивных препаратов с целью контроля гипертонической болезни

3. Системное лечение сильными ингибиторами цитохрома P-450 (CYP) 3A, сильными индукторами CYP3A или умеренными индукторами CYP3A или лечение любыми исследуемыми системными противоопухолевыми агентами, химиотерапией или лучевой терапией (за исключением стереотаксической радиохирургии или стереотаксической лучевой терапии тела) в течение 14 дней после рандомизация
4. Лечение противоопухолевыми моноклональными антителами в течение 30 дней после рандомизации
5. Крупная операция в течение 30 дней после рандомизации. Допускаются небольшие хирургические процедуры, такие как установка катетера или малоинвазивная биопсия.
6. Текущая компрессия спинного мозга (симптомная или бессимптомная), обнаруженная при рентгенологическом исследовании. Допускаются пациенты с лептоменингиальной болезнью без компрессии пуповины.

7. Серьезное или неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание, определяемое следующим образом:

   • Если острый инфаркт миокарда развился в течение последних 6 месяцев, необходимо задокументировать успешную реперфузию, и у пациента не должно быть симптомов.
   • Сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (т. заметное ограничение активности из-за симптомов, даже во время менее обычной активности, например. ходьба на короткие дистанции (20-100 м). Комфортно только в состоянии покоя) в течение 6 месяцев до рандомизации
   • Любая история клинически значимой желудочковой аритмии, определяемой как желудочковая тахикардия (ЖТ), фибрилляция желудочков (ФЖ) или остановка сердца
8. Инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
9. Синдром мальабсорбции или другое желудочно-кишечное заболевание или состояние, которое может повлиять на пероральное всасывание исследуемого препарата.
10. Активная тяжелая или неконтролируемая хроническая инфекция, включая, помимо прочего, необходимость внутривенного введения антибиотиков в течение более 2 недель.
11. История ВИЧ-инфекции. Тестирование не требуется при отсутствии анамнеза.
12. Хронический гепатит В (положительный на поверхностный антиген) или хронический активный гепатит С. Тестирование не требуется при отсутствии анамнеза.
13. Любое серьезное заболевание или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать завершению лечения в соответствии с настоящим протоколом.
14. Известная или предполагаемая гиперчувствительность к бригатинибу или другим ИТК или их вспомогательным веществам.
15. Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком
16. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу Takeda, так и/или персоналу спонсора и исследовательского центра)
17. Пациент, который может зависеть от спонсора, учреждения или исследователя
18. Пациент, заключенный в тюрьму или принудительно помещенный в лечебное учреждение по распоряжению суда или властями [в соответствии с национальным Законом о лекарственных средствах (Arzneimittelgesetz, AMG)]
19. Пациенты, которые не могут дать согласие, потому что они не понимают характера, значения и последствий клинического исследования и, следовательно, не могут сформировать рациональное намерение в свете фактов [согласно национальной AMG]
20. Недееспособность или ограниченная дееспособность
21. Женщины, которые беременны или кормят грудью

22. Пациенты с симптоматическими метастазами в ЦНС (паренхиматозные или лептоменингеальные) при скрининге или бессимптомное заболевание, требующее увеличения дозы кортикостероидов для контроля симптомов в течение 7 дней до рандомизации.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Если у пациента ухудшаются неврологические симптомы или признаки из-за метастазов в ЦНС, пациент должен завершить местную терапию и быть неврологически стабильным (без необходимости увеличения дозы кортикостероидов или использования противосудорожных препаратов) в течение 7 дней до рандомизации.

23. Редкая наследственная непереносимость галактозы, общий дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.